DSG에 몰로키아 분말을 첨가하여 발효시킨 발효물이 콜레스테롤 개선효과를 가지는지 in vitro 및 in vivo에서 살펴보았다. B. subtilis NUC1균주로 발효한 탈지대두 grits 발효물인 FD와 탈지 대두 grit에 몰로키아를 5, 10%로 각각 첨가하여 발효한 FDC군의 콜레스테롤 흡착능을 살펴본 결과, 모든 군에서 70% 이상의 흡착능을 보였다. HepG2 세포를 이용한 apo-AI, apo-CIII의 분비능 측정에서는 FD군에 비해 몰로키아를 첨가한 FDC군에서 더 우수한 개선효과를 보였다. 한편 FDC가 고지방식이를 급여한 흰쥐의체내 콜레스테롤 개선에 미치는 영향을 살펴보고자, 기본식이군(Con), 고지방식이군(HF) 그리고 고지방식이와 FD첨가군(HFFD), 고지방식이와 FDC 첨가군(HF-FDC)으로 나누어 4주간 사육하였다. 그 결과, 혈장 내 총콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤 함량, 그리고 간 조직 내의 총콜레스테롤 및 중성지질 함량은 HF군에서 증가하였다가 HF-FDC 첨가군에서 유의적으로 감소하였고, 분변 내의 콜레스테롤 및 중성지질 배설량은 FDC 투여로 인해서 HF군에 비해 증가하였다. 또한 간내 HMG-CoA reductase 활성은 HF군에서 증가되었다가, HF-FDC첨가군에서 유의성 있게 감소되었다. 따라서 FDC는 콜레스테롤 흡착 및 조절능을 가지며, 그리고 혈중 콜레스테롤 함량, 조직 내의 지질 및 콜레스테롤 축적을 감소시켜 체내 콜레스테롤 개선에 효과적인 것으로 생각된다.
Kim, Kwang-Hyeon;Park, Jun-Bom;Choi, Won-Jae;Lee, Han-Seung;Kang, Chin-Yang
Journal of Pharmaceutical Investigation
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제41권4호
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pp.239-247
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2011
Simvastatin is an inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, which catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate, an early and rate-limiting step in the biosynthesis of cholesterol. Simvastatin has good permeability, but it also has low solubility (BCS class II), which reduces its bioavailability. To overcome this problem, a solid dispersion is formed using a spray-dryer with polymeric material carrier to potentially enhance the dissolution rate and extend drug absorption. As carriers for solid dispersion, Gelucire$^{(R)}$44/14 and Gelucire$^{(R)}$ 50/13 are semisolid excipients that greatly improve the bioavailability of poorly-soluble drugs. To avoid any toxic effects of an organic solvent, we used aqueous medium to melt Tween$^{(R)}$ 80 and distilled water. The structural behaviors of the raw materials and the solid dispersion were analyzed by differential scanning calorimetry (DSC), powder X-ray diffraction (PXRD) and scanning electron microscopy (SEM). The DSC and PXRD data indicated that the crystalline structure of simvastatin was transformed to an amorphous structure through solid dispersion. Then, solid dispersion-based tablets containing 20 mg simvastatin were prepared with excipients. Dissolution tests were performed in distilled water and artificial intestinal fluid using the USP paddle II method. Compared with that of the commercial tablet (Zocor$^{(R)}$ 20 mg), the release of simvastatin from solid dispersion based-tablet was more efficient. Although the stability study is not complete, this solid dispersion system is expected to deliver poorly water-soluble drugs with enhanced bioavailability and less toxicity.
배아줄기세포를 이용한 치료법 개발을 위해서는 배아줄기세포의 자가재생산 및 분화과정을 조절하는 분자적 기전을 이해하는 것이 매우 중요하다. 지질합성경로(Mevalonate pathway)에 작용하는 HMG-CoA 환원효소(Hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase)의 억제제인 스타틴은 콜레스테롤 저하제로 잘 알려져 있으며, 콜레스테롤 이외에 단백질 isoprenylation의 기질로 작용하는 아이소프레노이드(Isoprenoids)(Farnesyl pyrophosphate(FPP), Geranylgeranyl pyrophosphate(GGPP))의 생성을 억제하는 효능을 가지고 있다. 스타틴에 의해 매개되는 표적단백질의 isoprenylation 억제는 다양한 세포내 신호전달과정에 영향을 미치게 되며, 결과적으로 세포기능을 조절하는데 핵심적인 역할을 하게 된다. 스타틴이 첨가된 배양배지에서 배양된 배아줄기세포는 자가재생산능이 억제되고 분화가 촉진되는데, 특히 지방/골세포 직계열로의 분화가 촉진된다. 배아줄기세포에서의 스타틴의 효과 및 작용기전에 대한 이해가 아직은 미비한 수준이나, 최근 우리 연구팀에서는 스타틴이 콜레스테롤 작용과는 무관하게 RhoA G-단백질의 세포내 분포 및 활성을 억제함으로써 배아 줄기세포의 자가재생산능을 억제하고 있음을 규명하였다. 스타틴 다면효과와 그 작용에 대한 이해는 배아줄기세포의 미분화 및 분화상태를 조절하는데 관여하는 분자적 조절기전을 이해하는데 중요한 모델이 될 수 있을 것으로 추정된다.
Although statins, inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, have been shown to increase melanin synthesis, the exact mechanism of this action is not fully understood. In this study we investigated the possible involvement of intracellular $Ca^{2+}$ signal in the mechanism of stimulation of melanin synthesis induced by lovastatin in B16 cells. Lovastatin stimulated the production of melanin in a dose-dependent manner in the cells. Treatment with mevalonate, FPP and GGPP, precursors of cholesterol, did not significantly suppress the lovastatin-induced melanin production, suggesting that inhibition of cholesterol synthesis may not be involved in the mechanism of the action of lovastatin. In addition, lovastatin did not significantly alter the cAMP concentration and the stimulated production of melanin by lovastatin was not significantly changed by treatment with H89, a potent inhibitor of protein kinase A, which demonstrates that cAMP pathway may not be involved. However, lovastatin increased intracellular $Ca^{2+}$ concentration in a dose-related fashion. Treatment with EGTA, an extracellular $Ca^{2+}$ chelator did not significantly alter the lovastatin-induced intracellular $Ca^{2+}$ increase and melanin synthesis, whereas intracellular $Ca^{2+}$ reduction with BAPTA/AM and intracellular $Ca^{2+}$ release blockers (dantrolene and TMB-8) completely blunted these actions of lovastatin. Taken together, these results suggest that the intracellular $Ca^{2+}$ release may play an important role in the lovastatin-induced stimulation of melanin synthesis in B16 cells. These results further suggest that lovastatin may be useful for the treatment of hypopigmentation disorders, such as vitiligo.
이번 연구의 목표는 Bacillus polyfermenticus KJS-2 (B. polyfermenticus KJS-2) 및 Angelica gigas Nakai extracts(AGNE) 추출물의 고지혈증에 대한 효과를 확인 하기 위한 것이다. AGNE에 활성을 나타내는 성분인 decursin과 decursinol angelate (D/DA)의 순도를 확인하였을 때 약 78%로 나타났다. AGNE (0.1-20 mg/ml)를 이용한 HMG-CoA reductase 저해활성은 농도가 증가함에 따라 높은 활성을 나타내었다. Endospore를 형성한 B. polyfermenticus KJS-2 ($1{\times}10^9CFU/ml$)는 약 0.3 mm의 담즙산이 함유된 배지에서 내성이 관찰되었다. Normal control, positive control (atorvastatin), negative control (triton WR-1339) 및 AGNE, B. polyfermenticus KJS-2, AGNE + B. polyfermenticus KJS-2와 Atorvastatin + AGNE + B. polyfermenticus KJS-2투여군의 7개군으로 나누어 실시한 동물실험에서는 몸무게 및 간의 무게는 거의 차이가 없었으나, 신장의 무게는 triton WR-1339만 처리한 군에서 조금 높게 나타났다. B. polyfermenticus KJS-2 및 AGNE를 투여는 HDL-콜레스테롤은 증가시키고, 총콜레스테롤 및 중성지방 함량은 감소시켰다. 또한, 간조직 내에서의 지방 축적 정도를 확인한 결과 B. polyfermenticus KJS-2 및 AGNE투여군에서는 지방 염색의 감소가 나타나 지방의 축적이 감소하였음을 알 수 있다. 따라서, B. polyfermenticus KJS-2 및 AGNE는 고지혈증에 효과가 있음을 시사한다.
유전적으로 제2형 당뇨병이 유발되는 db/db 생쥐에 OF를 5% 수준으로 4주간 급여한 결과 지방 대사를 개선시켜, 혈장 총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤과 중성지방을 유의적으로(p<0.05) 감소시켰고, HDL-콜레스테롤은 유의적인 차이를 보이지 않았다. 혈장 총콜레스테롤의 감소는 간에서 HMG-CoA-R의 감소에 의한 콜레스테롤의 생성이 줄어든 것이고, 또한 콜레스테롤을 담즙산으로 합성하는 CYP7A1을 증가시켜 콜레스테롤을 담즙산의 형태로 배설시켰기 때문이다. 이 결과 분변 중 담즙산의 함량이 증가하였다. LDL-콜레스테롤의 감소는 LDL-콜레스테롤을 세포로 이동시켜 분해를 촉진하는 LDL-R의 증가로 확인할 수 있었다. db/db mice에서는 비만뿐 아니라 심각한 지방간이 유발되는데 OF의 급여로 AST와 ALT를 낮추어 간세포의 파괴를 완화시켰으며, 간 조직의 H&E 염색 소견에서도 지방간의 완화를 확인할 수 있었다. 또한 대조군으로 C57 생쥐에게 5% 수준으로 OF를 급여한 결과 OF를 급여하지 않은 대조군과 OF를 급여한 실험군의 혈장 중성지방, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤, AST와 ALT 함량의 차이가 없었으며, 간조직 관찰에서도 차이를 나타내지 않았다. 이상의 결과를 종합할 때, OF는 당뇨병이 유발되지 않은 정상혈당의 생쥐에서는 지질대사에 아무런 영향을 주지 않았으며, 제2형 당뇨병인 db/db mice의 당뇨병 합병증인 지질대사 이상을 개선하는데 효과가 있는 것으로 사료되며, OF의 어떤 성분이 이와 같은 효과를 나타냈는지 보다 구체적인 성분 분석과 세부적인 연구를 통한 확인이 필요하다고 사료된다.
연근의 생리활성을 구명하기 위하여, in vitro에서 HMG-CoA reductase 저해능과 in vivo 에서 고콜레스테롤식이로 유발된 흰쥐의 고콜레스테롤혈증 개선효능을 실험하여 검토하였다. In vitro 에서 연근 에탄올 추출물은 HMG-CoA reductase 활성을 농도 의존적으로 저해하였다. In vivo 에서 고콜레스테롤 식이로 유발된 고콜레스테롤혈증 예방효과는 고콜레스테롤식이만을 급여한 HC군은 정상식이만을 급여한 NC군에 비하여 체중이 유의하게 증가하였으나, HC-LREL군과 HC-LREH군은 HC군에 비하여 체중증가율이 저하되었으며, 특히 고용량 병합 투여한 HC-LREH군은 NC군과 비슷한 수준 이였다. HC군은 다른 실험군들에 비하여 식이섭취량은 가장 적게 나타났으나, 식이효율은 가장 높게 나타났다. 체중 당 간 무게도 HC군이 다른 실험군들에 비하여 유의하게 증가되었다. HC군은 NC군에 비하여 혈청 중 준성지방 함량은 유의하게 증가하였으나, 고콜레스테롤식이로 증가된 중성지방 함량을 연근 에탄을 추출물 투여로 유의하게 감소시켰다. 혈청 중 총콜레스테롤 함량은 HC군들 간에는 유의차가 없었다. 혈청 중인지질 함량은 HC군이 NC군에 비하여 유의하게 감소하였으나 연근 에탄올 추출물 고용량 투여 시 NC군에 근접하게 증가되었다. 혈청 중 유리콜레스테롤 함량은 HC-LREL군과 HC-LREH군은 HC군에 비하여 감소하였으며 고용량투여 시 유의하게 저하되었다. 혈청 중 콜레스테롤 에스테르 함량은 HC군들이 NC군들에 비하여 유의하게 증가하였다. 총콜레스테롤에 대한 콜레스테롤 에스테르비율은 실험군들 간에 유의차가 없었다. HC-LREL군과 HC-LREH군은 HC군에 비하여 혈청 중 LDL-콜레스테롤 함량,심혈관 위험지수 및 동맥경화지수는 유의하게 저하되었으나, HDL-콜레스테롤 함량은 유의차가 없었다. 간조직 중 총지질, 총콜레스테롤 및 중성 지방 함량은 HC군이 NC군에 비하여 유의하게 증가되었다. HC-LREL 군과 HC-LREH군은 HC군에 비하여 간조직 중 총지질 함량만이 유의하게 저하되었다. 이상의 결과 연근 에탄올 추출물은 in vitro에서 HMG-CoA reductase 활성을 농도 의존적으로 저하시켰으며, in vivo 에서는 고콜레스테롤 식이급여로 증가되어진 LDL-콜레스테롤 및 중성지질 함량을 감소시키고, 감소되어진 인지질 함량을 증가시킴으로써 고콜레스테롤 혈증 및 지방간의 예방과 치료에 효과가 있을 것으로 사료되나 연근의 어떠한 성분의 작용 기전에 의한 것인지에 대해서는 더욱 체계적인 연구가 요구된다.
Objectives Depletion of ovarian function after menopause in women induces estrogen deficiency leading to increased fat and decreased muscle mass. In this study, we examined the effect of herbal medicines by measuring hormone expression in muscle tissue of estrogen-deficient rats induced by ovariectomy. Methods Ovariectomy was performed to induce estrogen deficiency, and mice were given herbal prescription (HP) for 6 weeks. Estrogen-deficient rats were divided into two groups: one group (HPH) which were orally administered HP 200 mg/kg and the other group (HPL) administered HP 40 mg/kg. Weight changes in both groups were measured using polymerase chain reaction (PCR). After extraction of the femoral muscles in mice, the expression of the leptin, lipoprotein lipase (LPL), diacyl glycerol acyltransferase (DGAT)1, peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator (PGC)-1α, NADH dehydrogenase (NDH), farnesyl diphosphate farnesyltransferase (FDFT)1, lanosterol synthase (LSS), phosphatidylethanolamine N-methyltransferase (PEMT), and peroxiredoxin (Prdx6) were measured using PCR. Results HP increased the expression of leptin, LPL, DGAT1, PGC-1α, NDH, FDFT1, LSS, PEMT, and Prdx6. HP affects body fat metabolism and is effective in improving menopausal obesity and obesity complications caused by estrogen deficiency. However, HP does not affect the expression of tumor necrosis factor-α and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase, and thus will not be effective in obesity-related metabolic diseases. Conclusions HP is thought to inhibit weight gain by regulating hormone expression related to glucose metabolism and lipid metabolism in muscle tissue of estrogen-deficient rats.
본 연구에서는 삼정환의 혼합추출물과 개별추출물을 비교하여 항산화에 중요한 역할을 하고 있는 총 페놀 함량과 DPPH 자유라디칼 소거능 및 $TNF{\alpha}$의 유전자발현변화를 분석하였고, 항비만과 지질대사개선에 밀접한 요소인 AMPK-${\alpha}1$, HMG-CoA reductase, $PPAR{\gamma}$의 유전자 발현변화와 3T3-L1세포에서 Oil red O 실험을 하여 세포 내 지방구 함량의 변화를 살펴보았다. DPPH 자유라디칼 소거능은 두 군에서 큰 차이를 보이지 않았으며, 3T3-L1세포의 세포생존율은 삼정환의 혼합추출물과 개별추출물에서 모두 $200{\mu}g/ml$의 농도에서 높은 생존율을 보였다. 총 페놀함량 역시 개별추출물에서 더욱 많이 나타난 것을 알 수 있었으나, 종합적으로 항산화능력은 혼합추출물과 개별추출물이 유사한 것으로 나타났다. 비만과 관련성 있는 지질대사와 관련된 지표들을 분석해본 결과, Oil red O staining에서 혼합추출물을 처리한 군은 대조군과 큰 차이를 보이지 않은 반면, 개별추출물에서 지방구의 수가 감소한 것을 확인하였고, 항비만 효과에 주요한 타깃 유전자로 알려져 있는 AMPK-${\alpha}1$과 $PPAR{\gamma}$ 모두 혼합추출물에 비해 개별추출물에서 유의성 있는 변화를 확인하였다. 지질대사를 활성화시키는 HMG-CoA reductase 역시 유의성 있는 효과는 확인하지 못했으나 개별추출물에서 더욱 감소된 것을 알 수 있었다. 종합적으로, 삼정환을 혼합한 상태로 추출을 한 것보다 개별 약재를 추출한 것을 혼합하여 사용한 개별추출군이 항산화 및 항비만 효과에 더 나은 효능이 있는 것을 확인하였고, 이는 기존 환제의 제형으로 사용하던 약재의 실험에서 추출방법 및 제형에 더욱 심도 있는 연구가 필요하다는 것을 시사하였다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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