제2형 당뇨병은 대사성 질환으로 간, 근육 그리고 지방 조직 세포에서 인슐린 작용의 장애로 나타나는 인슐린 저항성으로 혈당의 이용이 감소하여 혈당이 높아짐에도 불구하고 췌장의 베타세포에서 인슐린 분비가 충분하지 못할 때 유발된다. 서구에서는 비만 등으로 인해 인슐린 저항성이 증가하면 인슐린 분비가 높은 고인슐린혈증을 나타내어 당뇨병으로의 진전은 늦다. 하지만 우리나라를 비롯한 아시아의 사람들은 인슐린 저항성이 증가할 때 인슐린 분비가 충분치 못해 혈청 인슐린 농도가 정상인과 비슷하거나 더 낮은 상태에서 당뇨병으로 진전된다. 이러한 차이는 우리나라를 비롯한 아시아 사람들에게서 제2형 당뇨병의 발생이 급격하게 증가할 것이라는 보고되었다. 결국 당뇨병은 간, 근육 및 지방조직에서의 인슐린 작용의 장애와 췌장의 베타세포에서 인슐린 분비의 부족의 복합적인 장애에 의해서 나타나고 이것은 공통적으로 각 조직에서의 인슐린/insulin growth factor (IGF)-1 신호전달의 장애와 관련이 있다. 베타세포에서의 인슐린분비 자체는 인슐린/IGF-1 신호전달과 관계가 없지만 간접적으로 관련이 있다. 인슐린 분비능은 베타세포의 증식과 생존에 의한 베타세포의 양과 밀접한 관련이 있는데 인슐린/IGF-1 신호전달은 베타세포의 증식과 생존을 조절한다. 그러므로 혈당 조절에 관여하는 기능성 식품은 인슐린 작용을 향상시키는 인슐린 민감성 특성을 가지거나, 혈당이 높아질 때 인슐린 분비를 촉진시키는 insulinotropic 작용을 하는 성질을 가지고 있어야 하겠다. 전자의 대표적인 약은 1999년에 미국 FDA에서 승인 받은 peroxisome proliferator-activated receptor $(PPAR)-{\gamma}$ agonist 인 thiazolidinedione 계통의 약물인 troglitazone, pioglitazone, rosiglitazone 등이 있고, 후자는 2007년에 승인 받은 Exenatide는 glucagon like peptide (GLP)-1 agonist이다. 이 두 가지 약은 모두 자연계에 존재하는 동식물에서 유래된 것으로 식품에도 많이 다양한 종류의 인슐린 민감성 물질이나 insulinotropic 작용을 하는 물질이 함유되어 있을 것이다. 이러한 기능 이외에 혈당조절 약이나 식품으로 사용되는 것은 탄수화물의 소화를 방해하는 것으로 탄수화물 소화효소인 a-amylase 또는 maltase의 활성을 억제하여 식후 혈당의 급격한 상승을 방지하는 것이 있다. 우리나라 사람들은 탄수화물의 섭취가 너무 많아서 실제로 이러한 식품이나 약의 효능이 높지 않을 것이다. 혈당을 조절하는 기능성 식품은 이 세 가지 효능 중 일부를 가지고 있는 것이 될 수 있다. 이러한 기능을 스크리닝하기 위해서 3가지 단계를 거쳐야 한다. 먼저 시험관에서 또는 세포 실험을 통해서 앞서 언급한 3가지 기능을 가지고 있는 지 여부를 각각 조사한다. 이중에서 효과가 있는 것은 당뇨 동물 모델을 사용하여 in vivo에서 혈당 강하기능과 혈당 강하기전을 조사하는 실험을 한다. 효과가 있는 식품이 우리가 전통적으로 식품으로 섭취해 왔다면 독성 검사를 거쳐야 할 필요가 없지만 한약재이거나 특수 식품의 경우에는 in vivo 실험 전에 GLP 기관에서 반드시 독성 실험을 거쳐 독성 유무를 확인할 필요가 있다. 동물 실험에서 효과적인 것은 인체 실험을 거쳐 혈당 조절 기능성 식품으로 식약청에서 허가를 받을 수 있겠다. 결론적으로 식품에는 항당뇨 특성을 가진 물질들이 함유되어 있는 것들이 상당히 많다. 혈당 조절기능이 있는 기능성 식품으로 개발할 때 고려해야 할 것은 1) 그 양이 혈당 강하 기능성 식품으로 지정받을 수 있을 정도로 충분히 함유되어 있느냐, 2) 혈당을 강하시키는 기전이 단순히 당의 배설을 촉진시켜서 혈당을 저하시키는 것이 아니라, 인슐린 작용을 촉진시키거나, 포도당 자극에 의한 인슐린 분비를 촉진시키거나 탄수화물의 소화 흡수를 억제시킴으로 혈당을 강하시키는 지 등을 파악하는 것이다. 이러한 조건을 만족시키는 식품은 지속적으로 섭취할 때 당뇨병을 예방하거나 진전을 지연시킬 수 있는 혈당조절기능이 있는 기능성 식품으로 개발 가능성이 있겠다.
본 실험은 문헌상으로 혈당강하효과가 알려져 있는 인동초를 에탄올로 추출하여 그 추출물을 streptozotocin(STZ)으로 당뇨를 유발시킨 흰쥐에게 투여 후 혈당강하작용을 확인하였다. 또한, 그 유효 성분의 추적을 위하여 여러 용매(hexane, chloroform, ethylacetate, butanol, water)로 계통분획하여 그 추출물의 항 당뇨효능을 분석한 결과 hexane, water층의 분획물이 당뇨유발 흰쥐에서 glycogen 함량증가와 glucose-6-phosphatase(G-6-Pase), glucose-6-phosphate dedehydrogenase (G-6-PDH)등의 당대사효소 활성에 효과가 있었다.
뽕잎의 지금까지 박ㄹ혀진 생리활성은 중금속 흡착과 해독효과, 황산화 효과, 혈중지질 억제효과 및 혈당강하 효과를 들 수 있는데, 요약하면 다음과 같다. 1) 뽕잎이 Cd과 Pb같은 중금속에 대한 흡착 및 해독작용에 미치는 영향을 조사해 본 결과, 납중독으로 인하여 감소된 Hb와 Haematocritcl가 뽕잎 투여로 증가되었고 특히 gpa합성에 관여하는 DALAD효소 활성을 증가시켰다. 또한 뇨로의 Pb의 배설 효과가 뽕잎 투여로 증진되었으며 각 조직으로의 Pb축적을 감소시켰다. Cdwndehr으로 중독시킨 흰쥐에서도 감소된 Hd와 Haematocritcl가 뽕잎투여로 증가되었고, 특히 간조직 중의 Cd축적을 61%로 감소시켜 유의성있게 감소시켰다. 또한 뽕잎투여로 인하여 변으로의 Cd의 배설효과는 38%였고 이는 녹차투여 효솨보다는 낮은 수준이었다. 2)뽕잎의 향산화 효과는 녹차와 거의 비슷하였고 특히 혐기 처리함으로써 그 활성이 증가하였다. 또한 뽕잎중의 황산화 활성 성분은 10여종 flavonoidfb 이었고 그 중 quercetin이 가장 높은 황산화 활성을 나타냈다. 특히 dlavonidfb 화합물 중 kaempferol계열의 화합뭉이 황산화 효과가 높음을 알수 있었다. 3) 뽕잎의 고지혈 억제작용에 미치는 영향을 알아본 결과 뽕잎은 혈중 총 콜레스테롤이 차지하는 비율을 보였고 특히 혈중 중성지질 함량을 감소시킴으로써 정상의 80%수준까지 회복시켰다. 또한 콜레스테롤 생합성에 관여하는 효소활성을 뽕잎의 메탄올 추출물 중 물분획뭉이 59.9%수준으로 억제시켰고 지방분해효소 활성은 유의적인 수준은 아니었지만 16% 증가시켰다. 4) 뽕잎의 혈당강하 효과는 뽕잎을 질소가스를 이용하여 혐기처리하는 경우 유의적으로 그 효과가 증강되었다. 또한 뽕잎은 대조약물인 acarbose의 10배 용량에서 대조약물보다 23% 이상의 혈당강하 효과를 나타냈다. 이들의 혈당강하 효과는 같은 농도에서 인슐린 함량을 27%회복시켰으며 특히 surcrose와 maltose와 같은 이당류를 부하시켰을 때 혈당 강하 효과는 유의적이었다. 이는 뽕잎의 혈당강화 효과는 인슐린생합성 증가에 의한 것보다는 glucosidase의 활성을 억제시키는 기전이 더 많이 관여하는 것으로 판단할수 있었다. 또한 뽕잎 중의 혈당강하 성분으로 알려진 1-deoxynojirimycin 함량은 혐기처리로 인하여 그 함량이 5%정도 증가됨을 확인할 수 있었다. 이러한 뽕잎의 생리활성 결과에 기초할 때, 뽕잎은 고지혈증을 포함한 성인병 질환의 예방과 회복에 관련되는 조절기능을 생체에 충분히 발휘할수 있는 기능성 식품의 중요한 자원으로 이용될 수 있으리라 판단된다.
본 실험실에서는 혈당강하효과를 갖는 chiroinositol을 다량 함유하고 있는 식품이나 식용물질을 탐색하여 선발하고, 선택된 식품이나 식용물질에서 chiroinositol을 lab-scale로 분리 정제하여 제조된 chiroinositol의 추출물로 동물실험을 실시하여 혈당강하효과를 증명하고 그 기작을 연구하고 있다. 약 300여종의 식품 및 식용물질을 GC-MS 및 HPLC로 분석한 결과 식품으로 안전한 탈지대두와 두부 순물에서 chiroinositol의 함량이 각각 6.45mg/g, 20mg/g으로 조사되어 선택되었고, chiroinositol의 순도가 40-60%(w/w)인 chiroinositol의 추출물을 이용하여 동물실험을 통한 혈당강하효과를 조사한 결과, 1) steptozotocin(STZ)으로 유발된 고혈당쥐에 경구투여시, 농도 의존적으로 혈당을 감소시키는 탁월한 기능을 나타내었고, 2) 정상쥐의 혈당제거율 검사(glucose tolerance test)에서강한 제거율 및 6시간의 지속시간을 나타내었으며, 3) STZ로 유발된 고혈당쥐의 혈당제거율 검사에서 강한 혈당강하 효과(약 40%)를 나타내었으며 지속시간은 약 12시간이었다. 4) 극심한 고혈당(450 내지 500mg/d)의 경우, 경미한 고혈당(300내지 350mg/d)의 경우보다 혈당 감소율이 20% 가량 높았으며, 지속시간도 1시간 이상 긴 것으로 나타났으며, 5) 인슐린과 복합처리 했을 때 상승작용(synergy)을 나타내었으며, 저혈당증으로 전혀 발전되지 않았다.
The methanol extract of Aralia elata root bark was found to decrease the blood glucose level in normal and alloxan-treated rats. The fractionation process confirmed positive activity in ethylacetate fraction. It is suggested that this fraction may show potent antihyperglyceimic activity through stimulation of insulin secretion.
제 2형 당뇨병환자에서 식이요법 및 운동요법으로 목표 혈당에 도달하지 못하면 경구혈당강하제를 사용해야한다. 목표 혈당은 물론 개인마다 차이는 있을 수 있지만, 일반적으로 식전혈당 90$\sim$130mg/dl, 식후 2시간 혈당 180mg/dl 미만, 당화혈색소 7% 미만이다. 제 2형 당뇨병의 원인은 인슐린 분비결함과 인슐린 저항성으로 알려져 있으며, 이 중 췌장에서의 인슐린 분비를 촉진시켜 혈당을 조절하는 약물로 설폰요소제와 메글리티나이드 약물이 있다. 최근에 개발되어 국내에서 사용되기 시작한 약물로 글루카곤유사펩티드-1 작용제가 있는데, 이는 인슐린 분비를 촉진시켜 식후 혈당을 조절하는데 도움이 된다.
본 연구는 천연 자원인 뽕나무에서 혈당강하 효능을 가진 뽕잎(상엽)의 열수 추출법을 이용하여 상엽 추출물의 공정화 확립과 Formulation 개발을 위해 상엽 추출물과 silk peptide 및 한약재를 첨가한 시제품을 동물실험을 통하여 Formulation을 최종 결정하여 제품화하여 기능성 음료를 개발하고자 하였다. 연구 결과, 상엽 추출의 최적 조건은 상엽 크기는 3mm 이하로 하고, 2/3 정도 packing된 면포자루로 포장된 상엽을 사용하며, 상엽 사용량은 50~100 g/L, 추출 온도는 9$0^{\circ}C$, 추출 시간은 2 hr으로 하였으며 이때 수율은 20~25%였다. 또한 시료 배합에 따른 혈당강하 실험을 통하여 상엽 추출물과 silk peptide 의 농도는 각각 1%, 0.1%일 때 혈당강하 작용이 가장 우수하였으며 부재료로 사용된 둥글레는 상엽추출물의 10% 첨가한 경우가 혈당강하작용이 가장 컸으며, polydextrose도 효과가 있으므로 첨가하는 것이 바람직하다고 사료된다.
본 연구는 혈당강하효과를 갖는 chiro-inositol을 다량 함유하고 있는 식품이나 식용물질을 탐색하여 선발하고, 선택된 식품이나 식용물질에서 chiro-inositol을 분리$ {\cdot}$정제하여 정제된 chiro-inositol로 동물실험을 실시하여 혈당강하효과를 증명하였다. 약 300여종의 식품 및 식용물질을 HPLC로 분석한 결과 식품으로 안전한 대두 부산물인 탈지대두와 두부 순물에서 chiro-inositol의 함량이 각각 6.75 mg/g, 20mg/kg로 조사되어 선택되었고, chiro-inositol의 순도가 $90\%$ 이상(w/w)인 chiro-inositol의 추출물을 이용하여 동물실험을 통한 혈당강하효과를 조사하였다. 그 결과, STZ로 유발된 고혈당 쥐에 경구 투여시, 약 $40\%$의 강한 혈당강하 효과를 나타내었으며 지속시간은 약 12시간이었고, 인슐린과 복합처리 했을 때 상승작용(synergy)을 나타내었으며, 저혈당증으로 전혀 발전되지 않았다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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