1차년도에서 이미 확립한 다양한리포좀의 제조 방법에 따라간세포를표 적하기 위해 이들 리포좀의 조성에 galactocercbroside를 함유시켜 targeted liposomes을 제조하였다. 표적리포좀의 제조 방법에 따른 봉합율 (cncapsulation)과 안정성을 조사했을 때, freezing-thawing 과정을 거친 리포좀이 encapsulation 과 stability가 가장 뛰어남을 알 수 있었다. In vitro 간세포 표적능력을 in vitro cell culture system에서 간세포 cell line (Hep G2, 2.2.15과 다른 cell line (Vero E6, J82)에 대한 표적리포좀과 control liposomes의 uptake를 FTTC 또는 CF 형광으로 측정했을 때, 표적리포좀이 간세포 cell line에 더 많이 uptake하는 것을 알았다. In vivo 실험에서는 6 - 8 주령의 mouse tail vain에 표적리포좀과 control liposomes을 주사하여 각 장기에 존재하는 리포좀의 양을 형광으로 측정했을 때, 표적리포좀 (targetcd liposomes)이 다른 장기에 비해 liver에 선택적으로 많이 분포함을 알수있었다. 또한 간암의 효과적인 치료를 위해 간세포와 암세포를 동시에 표적할 수는 double targeting liposomes을 design 하였다.
In-silico 기반의 약물-표적 단백질 연관관계 예측은 신약 탐색 단계에서 매우 중요하다. 그러나 기존의 예측모델은 입력 값이 고정적이며 표적 단백질의 특질 값이 가공된 데이터로 한정됨으로써 예측 모델의 확장성과 유연성이 부족하다. 본 논문에서는 약물-표적 단백질 연관관계를 예측하는 확장 가능한 형태의 머신러닝 모델을 소개한다. 확장 가능한 머신러닝 모델의 핵심 아이디어는 쌍기반의 뉴럴 네트워크로써, 약물과 단백질의 미가공 데이터를 사용하여 특질을 추출하고 특질 값을 각각의 뉴럴 네트워크 레이어에 입력한다. 이 방법은 추가적인 지식없이 자동적으로 약물과 단백질의 특질을 추출한다. 또한 쌍기반 레이어는 특질 값을 풍부한 저차원의 벡터로 향상 시킴으로써 입력 값의 차이로 인한 편향 학습을 방지한다. PubChem BioAssay(PCBA) 데이터 셋에 기반한 5-폴드 교차 검증법을 통하여 제안한 모델의 성능을 평가했으며, 이전의 모델보다 우월한 성능을 보였다.
리포솜은 표적 약물을 봉입하여 병소에 안전하게 전달할 수 있는 약물전달체로서 연구되고 있다. 그러나 일반적인 리포솜은 표적부위에서 약물방출이 제한적인 문제점이 있다. 따라서 본 연구에서는 리포솜의 안정성을 향상시키고 표적부위에서 외부 초음파로부터 약물의 방출을 극대화시키기 위하여 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite, HA)가 코팅된 리포솜을 개발하였다. 대조군 리포솜은 인지질과 콜레스테롤을 이용하여 제조하였고, 대조군 리포솜의 표면에 칼슘 아세테이트, 포스포릭에시드, 그리고 25% 암모니아용액을 이용하여 HA를 코팅하였다. 모델 약물로는 독소루비신을 사용하였다. HA코팅 리포솜의 크기는 120 nm 이었고, 약물봉입효율은 95% 이상이었다. 30% 혈장용액 내에서 HA코팅 리포솜의 입자크기는 일정한 상태를 유지하였으며, 대조군 리포솜은 크기가 1.4배 증가하였다. 외부 초음파 자극에 의한 리포솜으로부터 약물 방출을 유도한 후, 방출된 약물의 세포 이입율은 HA 코팅된 리포솜이 3배 이상 대조군 리포솜에 비하여 증가하였다. 본 연구에서는 외부 초음파 자극에 의하여 리포솜으로부터 약물의 방출을 극대화시키기 위한 초음파 민감형 리포솜을 개발하였고, 본 제형은 표적부위에서 약물의 방출을 효과적으로 제어하기 위한 분야에 활용이 가능할 것이다.
생분해성 고분자인 poly((R)-3-hydroxy butyrate)와 poly(ethylene glycol)을 결합시켜 양친성 이중블록 공중합체를 형성하었고, 표적인자인 folate를 수식하여 특정 암세포에 표적화하도록 설계하였다. 이 공중합체는 수용액상에서 미셀을 이루며, DLS로 측정한 결과, 125~156 nm의 크기였고, 동결건조하여 SEM으로 관찰한 결과 구형임을 확인하였다. 여기에 소수성 약물인 griseofulvin을 사용하여, 35~56%의 봉입률을 나타내었다. 약물은 in vitro상에서 24시간 동안 지속적으로 방출되었다. 세포생존율을 측정하여, folate가 수식된 입자가 그렇지 않은 입자보다 약 10% 더 낮은 세포생존율을 보임으로써 표적지향 효과가 있다는 것을 알 수 있었다.
식도암의 치료는 근치적 절제와 화항방사선치료를 포함하는 다중치료가 보편적으로 받아들여지고 있다. 그러나 치료의 종양학적 결과는 충분히 만족스러운 수준에 이르고 있지 못하다. 이에 대하여 기존 항암 화학요법과 방사선치료, 수술 그리고 표적약물의 적용에 대한 연구가 지속되고 있다. 이 논문에서는 문헌과 보고를 근거로 식도암 치료에 대한 최근의 합의과 권고를 정리하였다.
말기 암환자를 위해 시행되는 화학적 항암치료는 다양한 합성 운반체를 이용한 표적치료를 통해 그 효과와 안정성을 증가시킨다. 항암치료의 약물 운반체로 쓰이기 위해 다음과 같은 독특한 두 가지 특성을 만족시켜야 하는데, 이것은 약물유출의 사용자 중심 제어기능과 표적 고형암으로의 높은 전달성이다. 하지만 현재 임상에서 사용되는 합성 운반체는 다양한 부작용을 유발하여 항암치료의 효과를 억제하고 환자들의 신체적 정신적 고통을 증가시키고 있다. 따라서 본 논문에서는 생착성과 생분해능력을 가지고 있는 겸형적혈구에 활성화된 광감응제를 부착하고 형광물질을 주입하여, 지연적 용혈을 이용한 유출제어기능과 겸형적혈구의 표적기능을 일반 형광물질 주입결과와 비교하여 실험을 진행하였다. 이를 위하여 유전적으로 변이된 전임상 모델에서 생성된 겸형적혈구를 암세포가 자라는 설치류에 주입한 후, 일정 시간 간격으로 유출정도를 초분광이미징 시스템을 이용하여 모니터링 하였고, 그 결과 약물전달 운반체로서의 겸형적혈구의 역할 및 합성 운반체의 대체 가능성을 보이고자 한다.
Helicobacter pylori는 사람의 위점막에서 발견되는 전염성이 있는 중요한 병원균이다. 장기간 기생하면서 만성위염, 소화성궤양, 위 변연부 B세포 림프종, 그리고 위암을 일으키는 세균으로 알려져 있다. 국내에서는 프로톤펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)와 두 가지 항생제(amoxicillin, clarithromycin)를 포함하는 표준 삼제 요법을 1차 치료로 사용하여 왔으나, 점점 증가하고 있는 항생제 내성으로 인해 제균율은 점차 감소하고 있다. 여기서는 H. pylori의 현재의 치료법들과 이들 치료법들의 문제점들을 검토하고, 표적치료의 필요성과 표적치료에 활용할 수 있는 약물전달체로서의 점토광물의 가능성에 대해 알아보고, 이들을 이용한 새로운 치료 방향에 대한 향후 연구계획 등에 대해서 논하고자 한다.
현재 항암제의 낮은 치료 효율과 부작용을 해결하기 위해 고분자 기반의 약물전달체의 연구가 활발하게 진행되고 있다. 기존의 고분자기반의 약물 전달체는 우수한 결과를 보이는 등 상당한 진전이 있었음에도 불구하고, 대부분 혈중에서 안정성이 감소하여 표적 부위에 도달하기 전에 약물이 방출될 뿐만 아니라 오랜 시간 동안에 약물을 방출함으로써 부작용 및 낮은 치료 효율을 초래한다는 문제점을 가지고 있다. 본 총론에서는 이러한 비효율적인 약물 방출의 문제점을 개선하기 위한 방법으로 독성이 없고 생체 적합한 천연 고분자 키토산에 자극 응답성 물질을 도입하여 혈중에서 안정성을 높이고 표적 부위에서 약물을 과다 방출하여 치료 효율을 극대화할 수 있는 방법을 제시하고자 한다.
배경: 약물용출 스텐트의 출현으로 관상동맥우회술은 급격하게 위축되고 있으며, 이러한 현상은 관상동맥우회술이 일차적 치료법인 다혈관 관상동맥질환에도 적용되고 있다. 본 연구에서는 약물용출 스텐트의 출현이 관상동맥우회술에 미치는 영향을 분석하고(1단계), 다혈관 관상동맥질환 환자에서 관상동맥우회술과 약물용출 스텐트시술 후 1년 추적 임상 결과를 비교하였다(2단계). 대상 및 방법: 약물용출 스텐트의 출현이 관상동맥우회술에 미치는 영향을 알아보기 위해 본 병원에 약물용출 스텐트가 도입되기 전인 2001년 3월부터 2003년 2월까지 2년간 심폐바이패스를 사용하지 않고 관상동맥 우회술을 시행한 환자(n=298)와, 약물용출 스텐트의 사용이 활발해진 2003년 7월부터 2005년 6월까지 2년간 심폐바이패스를 사용하지 않고 관상동맥우회술을 시행한 환자(n=298)를 비교하였다(1단계). 관상동맥우회술과 약물용출 스텐트시술의 단기 임상 성적을 비교하기 위해, 2003년 3월부터 2004년 6월 사이에 약물용출 스텐트를 시행받은 환자(n=220)와, 약물용출 스텐트 도업 전후 2002년 3월부터 2004년 3월 사이에 관상동맥우회술을 시행받은 환자(n=255)를 대상으로 각각 1년 추적 관찰 후, 심근 경색의 발생, 심장 관련 사망의 빈도, 표적혈관 재관류율 등에 대하여 비교하였다(2단계). 결과: 약물용출 스텐트의 도입 이후, 경피적 관상동맥중재술 대비 관상동맥우회술의 비율이 감소하였으며, 관상동맥우회술군에서 대상 환자들의 고령화(62세 vs. 64세, p=0.023), 만성신부전 (4% vs 9%, p=0.021), 상행대동맥의 석회화 (9% vs. 15%, p=0.043) 등을 동반한 고위험군의 환자 빈도의 증가, 그리고 준응급 및 응급수술의 빈도(12% vs. 22%, p=0.002)가 증가 등이 관찰되었다. 하지만 이전과 비교하였을 때 수술 관련 사망 및 문합부위의 개존률에는 변화가 없었다(1단계). 1년 추적 기간 중 표적혈관 재관류율은 약물용출 스텐트시술 후가 관상동맥우회술보다 높았으며(12.3% vs. 2.4%, p<0.001), 이로 인하여 주요 심장사건(사망, 심근경색, 표적혈관 재관류율) 역시 약물용출 스텐트시술 후가 관상동맥우회술보다 증가하였다(13.6% vs. 4.3%, p<0.001). 하지만 표적혈관 재관류율을 제외 한 심장 관련 사망 및 섬근 경색의 빈도는 각각 1달과 1년 추적 결과 두 군간의 유의한 차이를 보이 지 않았다(2단계). 결론: 약물용출 스텐트의 출현 이후 관상동맥우회술을 시행받는 환자들의 동반질환 빈도가 증가하였다. 단기 추적 관찰 결과, 약물용출 스텐트의 시술 후 표적혈관 재관류율이 증가하였으며, 주요 심장사건의 발생이 증가하였으나, 심근 경색의 발생 및 사망률은 관상동맥우회술과 비슷한 조기 임상결과를 보였다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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