본 논문에서는 유전자 발현데이터로부터 유전자 조절네트워크를 추론하는 유전자 알고리즘을 제안한다. 근래에 유전자 알고리즘을 이용하여 유전자 조절네트워크를 추론하려는 시도가 있었으나 그리 성공적이지 못하였다. 우리는 본 논문에서 유전자 조절네트워크를 보다 효율적으로 추론할 수 있게 하기 위하여 새로운 유전자 인코딩 기법을 개발하여 적용하였다. 선형 유전자 조절네트워크로 모델링 된 인공 유전자 조절네트워크를 사용하여 실험한 결과 대부분의 경우에 있어서 주어진 인공 유전자 조절네트워크와 유사한 네트워크를 추론하였으며 완전히 동일한 유전자네트워크를 추론하기도 하였다. 향후 실제 유전자 발현 데이터를 이용하여 추론해 보는 것이 필요하다.
유전자들은 복잡한 상호작용을 통해 세포의 기능이 조절된다. 상호작용하는 유전자 그룹들을 유전자 조절 네트워크라고 한다. 기존의 유전자 조절 네트워크는 2D microarray 데이터를 이용하여 시간의 흐름에 따른 유전자간의 상호작용을 알 수가 없었다. 이 논문에서는 시간의 변화에 따른 유전자들 간의 조절관계를 살펴 볼 수 있는 조절네트워크 모델링의 방법을 제시한다. 유전자의 발현양을 표시하기 위해 이진 이산화 방법을 사용하였고 3D microarray 데이터에서 유전자 발현 패턴을 찾기 위해 Cube mining 알고리즘을 적용하였고, 유전자간의 관계를 밝히기 위해 시간 관계 규칙탐사 기법을 사용하여 유전자들 간의 시간 관계를 포함한 유전자 조절네트워크를 구축하였다. 이 연구는 시간의 흐름에 따른 유전자간의 상호작용을 알 수 있으며, 모델링된 조절 네트워크를 이용하여 기능이 아직 발견되지 않은 유전자들의 기능을 예측 할 수 있다.
텍스트마이닝은(Text mining) 바이오분야에서 사용되는 도구 중 하나이다. 본 논문에서는 전립선암(Prostate cancer)과 관련된 질병 유전자(Disease gene)를 찾기 위해 텍스트마이닝을 이용하여 유전자 네트워크(Gene-network)를 구축하였다. 추가적으로 구글(Google) 검색을 통해 네트워크 내의 유전자 노드(Node)들 사이의 간선(Edge)에 새로운 가중치(Weight)를 추가하고 네트워크를 재구성하였다. 구축된 네트워크에서 노드와 노드 사이의 가중치를 기반으로 전립선암과 관련된 질병 유전자를 추출하였다. 본 논문의 방법은 성공적으로 네트워크를 구축하고 질병 유전자를 찾았으며, 구글 데이터를 사용하지 않고 네트워크를 구축하는 경우보다 더 높은 정확성을 입증했다.
1990년대 게놈프로젝트 이후 유전자와 관련된 많은 연구가 진행되고 있다. 데이터 저장 기술의 발달로 연구의 결과물들은 다량의 문헌들로 기록되고 있으며, 이러한 문헌들은 새로운 생물학적 관계들을 추론하는 데이터로 유용하게 사용되고 있다. 이러한 이유로 본 연구에서는 생물학 문헌들을 활용하여 질병과 관련한 유전자를 추론하는 방법론에 대해서 제안한다. 문헌들을 제목과 본문으로 구분하고, 각 영역에서 등장한 유전자들을 추출한다. 제목 영역에서 추출된 유전자는 중심 유전자로 구분하고, 본문 영역에서 추출된 유전자는 제목에서 추출된 유전자와 관계를 갖는 주변 유전자로 구분한다. 이러한 과정을 각 문헌에 적용하여, 지역 유전자 네트워크를 구축한다. 구축된 지역 유전자 네트워크는 모두 연결하여 전역유전자 네트워크를 구축한다. 구축한 네트워크를 분석하여 질병 관련 유전자를 추론하였으며, 비교 실험을 통해 제안하는 방법론이 질병 관련 유전자를 추론하는 유용한 방법론임을 입증하였다.
본 논문에서는 유전자 생물학 분야의 여러 각도로 세포 간 네트워크를 분석하고, 유전자 생물학 분야를 정보공학 네트워크에 응용하여 수치학적인 표현 모델로 분석 연구하고자 한다. 확률적 그래프 모델을 사용하여 데이터 네트워크로부터 생물학적 통찰력을 확률적 함수적으로 응용해, 복잡한 세포 간 네트워크 보다 단순한 하부모델로 구성하여 유전자 베이스네트워크 논리를 유전자 표현 레벨로 나타낸다. 유전자 데이터로부터 확률적 그래프 모델들을 분석하여 유전자 표현 데이터를 정보공학 네트워크 모델의 방법으로 확장 추론한다.
가축의 경제형질은 대부분 복합형질 상태이며, 많은 유전자와 생물대사회로에 의해 조절된다. 시스템 생물학은 생명현상을 하나의 복합체로 가정하고, 형질에 관여하는 유전자들에 대한 기능적 관계를 분석하는 학문이다. 유전자 네트워크는 시스템 생물학의 하나의 연구분야로써, 유전자 기능의 상관관계를 지도화하여 오믹스 데이터를 통합 분석하여 해석한다. 유전자 네트워크는 단백질-단백질 상호작용, 공발현, 조절인자, 유전자형 기반으로 다양한 유전자의 기능적 상호작용을 표현할 수 있다. 또한, 네트워크를 구성하기 위해서는 유전자 간 연결 정도에 가중치를 두거나, 인접한 유전자 수 계산 등의 네트워크 토폴로지 알고리즘이 적용된다. 가축에서는 이러한 연구가 단형질에 대한 유전자 발현, 단백질 상호작용 등에 국한되어 있는 실정이다. 본 논문에서는 유전자 공발현 네트워크와 단백질-단백질 상호작용 네트워크 분석법을 확립하고 소의 102개 경제형질에 대하여 유전자 네트워크 분석 결과에 대한 데이터베이스를 구축하였다. 102개의 경제형질은 Animal Trait Ontology (ATO) 명명법에 의하여 분류하여 제공하였다. 각 형질에 포함된 유전자 리스트는 Animal QTL database에서 제공하는 양적유전형질좌위의 물리적 위치에 존재하는 유전자군을 추출하였다. 유전자 공발현 네트워크는 R의 WGCNA 패키지를 활용하였으며, 단백질-단백질 상호작용 네트워크는 Human Protein Reference Database에서 사람과 소의 orthologous group에 포함된 유전자를 대상으로 단백질 상호작용 관계를 규명하였다. 네트워크 분석 결과는 관계형 테이블로 구축하였으며, 구축한 데이터베이스를 관련 연구진에게 공유하기 위하여 웹 기반의 유전자 네트워크 가시화 시스템을 구현하였다(http://www.nabc.go.kr/cg). 웹 데이터베이스 구현을 위하여 Ontle 프로그램을 활용하여 다양한 방식으로 유전자 네트워크 가시화 작업을 수행하였다. 이 시스템을 통하여 사용자는 관련 형질의 후보 유전자군 탐색, 유전자 네트워크 분석 결과, 유전자 사이의 기능적 연결관계를 손쉽게 살펴볼 수 있게 될 것이다.
유전자 생물학 분야에서 여러 각도로 세포 간 네트워크를 입증하는 고 처리 정보공학 WWW에 응용하려는 수치학적인 표현 모델 분석 연구한다. 확률적 그래프 모델을 사용하여 데이터 네트워크로부터 생물학적 통찰력을 확률적 함수적으로 응용해 복잡한 세포 간 네트워크 보다 단순한 하부모델로 구성하여 유전자 베이스네트워크 논리를 유전자 표현 레벨로 나타낸다. 유전자 데이터로부터 확률적 그래프 모델들을 분석하여 유전자 표현 데이터를 정보 공학 네트워크 모델의 방법으로 확장 추론한다.
암 관련 유전자를 후성유전학적으로 제어하는 방법에는 miRNA, DNA 메틸화, 그리고 히스톤 단백질의 변형에 의해서 가능하다. 그러나 후성유전학적 방법을 통해서 암 관련 유전자를 제어하기 위해서는 첫째, 한 유전자에 여러 miRNA들에 의해서 조절되기 때문에 선택의 문제가 있으며, 둘째, 암 관련 유전자를 제어하는 DNA 메틸화 패턴이 다양하며, 셋째, 히스톤 단백질의 변형 자체가 다양하며 각 유전자에 대한 히스톤 변형의 특이성이 있다. 따라서 후성유전학 기반 하에서 암 관련 유전자를 제어하기 위해서는 시스템 수준에서의 접근이 바람직하다. 본 연구에서는 암 관련 유전자의 네트워크를 구축하고, 이 네트워크를 기반으로 암 유전자를 제어하는 miRNA에 최우선 순위를 부여하는 방법, 암 유전자의 DNA 메틸화 모티프 패턴을 분석하는 방법, 히스톤 변형과 암 관련유전자의 상관관계를 분석하는 방법을 제시하고자 한다.
본 논문은 베이지안 네트워크를 기반으로 대규모 유전자 상호작용 네트워크를 추론하기 위한 클라이언트-서버 시스템 구조를 제시한다. 유전체 수준(genome-wide)의 대규모 유전자 상호작용 네트워크를 베이지안 네트워크 형태로 추론하기 위해서는 병렬 서버를 이용하더라도 통상 수십시간이 소요된다. 따라서, 일반적인 대화형(interactive) 독자(standalone) 시스템 구조보다는 배치형(batch) 분산(distributed) 시스템 구조가 적합하다. 본 논문에서는 그와 같은 상황에 적합한 느슨한 연결의 (loosely-coupled) 클라이언트-서버 시스템을 구현할 결과를 기술한다. 유전자 상호작용 네트워크 추론은 크게 두 단계로 나누어진다. 첫째로, 생물주석정보(biological annotation)과 유전자 발현정보(expression data)를 사용하여, 전체 유전자 집단을 서로 중복이 가능한 모듈들로 나누며, 둘째로, 각각의 모듈들에 대해 독립적인 베이지안 학습을 수행하여 추론결과를 얻고, 각 모듈들이 공통으로 포함하는 유전자를 사용하여 각 모듈의 추론결과들을 하나로 통합한다.
DNA칩 기술로 얻어지는 대규모 섭동데이터(perturbation data)는 생물학적시스템(biological system)의 유전자네트워크(genetic network)를 재구성(reverse-engineering)하는데 있어 유용하다. 그러나 기존의 연구는 유전자 조절 관계의 규명이나 혹은 데이터를 설명하는 최적의 모델을 찾는 방향에만 관심을 두고 있고. 실험적인 한계로 인한 DNA칩 데이터의 오류가 재구성된 네트워크의 구조에 미치는 영향에 대해서는 중요하게 다루고 있지 않다. 본 논문에서는 유전자 네트워크의 멱함수(power-low) 분포 구조를 이용하여, 섭동 데이터의 오류가 재구성된 네트워크의 토폴로지(topology)에 미치는 영향을 분석하였다. 가상의 네트워크에 대한 데이터를 사용하여 실험한 결과, 데이터의 오류 정도에 따른 네트워크 토폴로지의 변형 양상을 관측할 수 있었다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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