적절한 약물요법의 목적은 효과적인 약리반응을 얻는 것이며 이를 위한 적정용법은 결국 \circled1 원하는 약물농도를 얻기 위한 용량과 투약법을 결정하는 약동학적 특성과 \circled2 용량-반응의 관계로부터 구하여진다. 그러나 약동학적 과정에 의해 결정되는 용량-농도 관계의 개체내 변이, 개체간 변이 등과 같은 약동학적 변이를 제거한 약물의 농도-반응의 관계가 용량-반응관계 보다는 더 직접적이며 이러한 농도-반응의 관계인 약력학적인 특성이 유효한 약물효과를 얻는데 필요한 약물투여 방법을 결정하게 된다. 역사적으로 볼 때 Brodie(1967)의 항말라리아 제재의 농도와 효과관계에 관한 연구와 같은 초기의 연구이래 많은 연구가 주로 약동학적 특성 즉 용량-농도의 관계에 관해 이루어져 최근 20여년 사이에 큰 발전을 보였으며 이는 약물농도의 분석에 필요한 분석화학적 기기와 방법의 발전에 힘입은 바가 크다 하겠다. 이에 비해 생체에서의 약력학적 연구의 발전은 최근까지도 미미하였으며 그 이유는 많은 약물에서 약리효과와 치료효과의 관계가 불명확하다는 것과 약리효과의 재현성 있는 측정에 어려움이 있다는 것 그리고 측정된 약리효과와 약물농도와의 연관성을 분석하는 방법론의 난점 때문이었다. 최근에는 제산제의 위내 pH의 변화나 중추신경계 작용 약물의 뇌파에 대한 변화와 같이 비침습적으로 재현성 있는 약물효과 측정법이 개발되고 있어 앞으로 많은 연구가 기대된다.
동물의 일반활동은 중추신경계에 작용하는 약물에 관한 많은 정보를 제공한다. 따라서 약물의 중추신경계에 대한 독성평가는 물론이고 중추신경계 작용약물의 검색에도 널리 이용된다. 본 연구에서는 여러 가지 기전으로 중추신경계에 작용하는 약물들의 일반활동을 분석하여 중추신경계 작용 약물들의 작용기전에 따르는 일반활동의 특성을 비교 분석하고자 하였다. 실험장치는 UGO BASILE제 활동측정 장치를 이용하였으며, 실험동물은 서울대학교 의과대학 실험동물 사육장에서 사육한 ICR mouse를 사용하였다. 동물의 활동측정은 환경요인을 최소한으로 배제하기 위하여 매일 9:00-11:00 까지 2시간 동안의 행동을 10분 간격으로 측정 기록토록 하였다. 중추신경 흥분제 amphetamine, 진정수면제 phenobarbital, 항불안제 diazepam, 항정신병약 chlorpromazine, 항우울제 haloperidol는 모두 용량 의존적으로 동물의 자발운동에 영향을 미쳤다. 특기할 것은 항불안제 diazepam 은 용량의존적으로 운동 억제를 나타내었으나 진정수면제 phenobarbital의 경우는 용량 의존전 운동억제를 나타내기 이전에 초기약물 유발성 aggressive behavior를 나타내었다. 본 실험결과는 동물의 자발행동의 분석으로 중추신경계 작용약물의 작용기전 규명 및 이에 따르는 약물의 분류 방법으로 유용하게 이용될 수 있을 것으로 생각된다.
목적: Estroge 결핍으로 나타나는 폐경기의 주요 증상을 경감 치료하기 위해, estrogen경구 투여시 위장장애, 위장에서의 대사, 간 초회효과, 자주 투여로 인한 환자의 불편 등의 단점이 있나, 이러한 점을 개선하기 위한 투여경로의 하나로 피부를 통해 일정약물을 장기간 일정속도로 송달시키는 경피 흡수 시스템의 개발이 필요하다. 따라서 (EE)의 장기제어방출을 위해 ethylene vinyl acetate (EVA)를 사용하여 장기 제어방출 및 경피 흡수의 최적화 조건을 설정하여 경피흡수 시스템을 위한 막의 개방을 목적으로 한다. 방법: VA 함량이 18-40%까지의 EVA를 사용하여 EE를 함유한 matrix를 casting 방법으로 제조하고 변형된 Keshary-Chien cell을 이용하여 방출실험을 실행하였다. 이때 방출에 미치는 여러 가지 인자로서 EVA 주의 VA함량, 막의 두께, receptor 중 PEG 400의 용량비율, 방출 매개체의 온도, loading 된 약물의 량 등에 대해 검토하였다. 그리고 점개한 mouse skin에 대한 투과 실험을 행하고 이에 미치는 PEG 400과 자질층의 역할을 검토하였다. 결과: EE의 용해도는 saline so PEG 400의 용량 비율이 증가함에 따라 지수 함수적으로 증가하였다. 그리고 VA 함량이 증가될수록, PEG 400의 용량비율, 방출 매개체의 온도, loading 된 약물의 양이 증가될수록 PEG 400의 용량비율, 방출 매개체의 온도, loading 된 약물의 양이 증가될수록 EE의 방출속도와 부과속도는 증가하였다. 또한 투과속도는 막두께의 역수와 직선상의 상관 관계를 보였다. 그리고 EVA matrix로부터 EE가 방출되는 양상은 diffusion-controlled model을 따랐으며 이때 단위면적당 방출된 총량은 T에 비례되었다. 절개한 mouse skin을 통한 EE의 permeation은 PEG 400의 첨가에 의해 상승되었다. 이와 같이 EVA 막이 EE의 부과 및 방출을 조절하는 것으로 보아 경피 흡수를 위해 사용될 수 있다고 사료된다.
대상환자는 40예중 37예에서 평가가 가능하였고 남녀비는 11:26. 중앙연령 42세 이었으며 대상질환은 위선암 12에, 유방암 10예. 골옥종 5예등 이었다. rhGM-CSF에 의한 부작용은 150.250 $\mu\textrm{g}$/$m^2$/d 용량군에서는 Grade I-II의 전신쇠약감, 근육통.심계항진등이 관찰되었으나 특별한 조치없이 회복되었다. 350$\mu\textrm{g}$/$m^2$/d 용량군에서는 8예에서 WHO grade II-III의 전신쇠약, 전신열감, 흉부압박감, 호흡곤란 등을 호소하였고 1예에서 투여 1일러 WHO gradeIII의 피부반응이 나타났으며, 이 중 2예에서는 rhGM-CSF를 250 $\mu\textrm{g}$/$m^2$/d로 감량투여후 상시 증상이 소실되었다. rhGM-CSF 투여전의 대조기와 투여기의 혈액학적 소견 비교시. 평균 중성구 최저치는 세 용량군에서 모두 관찰기에 비해 시험기어서 증가하였고. 평균 총 백혈군 최저치는 150.350 $\mu\textrm{g}$/$m^2$/d 용량군은 차이가 있었고 250 $\mu\textrm{g}$/$m^2$/d 용량군은 차이가 있었으나 통계적 유의성은 없었다. 비혈구치가 최저치에서 4.000/㎣ 이상으로 회복되는 평균일수와 호중구치가 최저치에서 2.000/㎣ 이상으로 회복되는 평균일수는 세 용량군 모두에서 관찰기어 비해 시험기에서 증가하였다. 고용량 항암약물요법후 중성구 감소에 의한 발열은 rhGM-CSF 비투여기에서 18예. rhGM-CSF 투여기에서 8예 관찰되었다고 발열기간은 각각 5-7일. 2-3일 이었다. 임상 양상은 세 용량군 간 차이가 없었으나, 시험기에서 발열의 발현율이 낮았으며, 발열일 수와 항생제 사용일 수가 짧았다. 결론: 골수억제 조절 효과는 용량에 따른 혈액소견에 미치는 영향, 부작용, 감염의 빈도, 감염발생에 따른 항생제 사용기간 등을 고려하여 그 임상 유효성 평가시, 제 3상 시험에 사용할 권장량 (recommended dose) 은 250 ug/$m^2$/d $\times$ 10d 으로 관찰되었다.
스쿠티카충은 해산어류의 체표 둥과 같은 외부기관뿐만 아니라 뇌에까지 침입하며(Cheung et al., 1980; Ototake and Matsusato, 1986; Dragesco et al., 1995; Munday et al., 1997; Jee et al., 2001), 우리 나라에서는 양식 넙치에 심대한 경제적 손실을 야기 시키고 있다. 최근 본 연구팀에서는 넙치 스쿠티카증의 치료제로서 경구용 케토코나졸이 효과적임을 구명한 바 있으며 금번 연구에서는 스쿠티카증을 효과적으로 제어하기 위한 케토코나졸의 적정 약물 사용 방법을 제시하고자 투여용량에 따른 약물 동태학적 특성을 밝히고자 하였다. (중략)
본 연구에서는 anthracyclines의 심장 독성을 예방하기 위해 사용되는 dexrazoxane의 가장 적절하고 안전한 용량을 평가하고자 했다. 이 약물은 같은 적응증에도 불구하고 미국과 유럽에서 두 배 차이가 나는 용량으로 허가 받아 사용되고 있다. 그러므로 dexrazoxane의 anthracycline로 인한 심독성의 예방에 관한 논문을 찾아 dexrazoxane : doxorubicin = 20:1의 비율로 사용했을 경우와 10:1로 사용했을 때의 효과와 부작용을 비교하였다. 이 두 가지 용량으로 진행된 모든 임상 연구에서 dexrazoxane이 doxorubicin의 심독성 예방에 통계적으로 유효한 효과가 있다고 결론 내렸다. 또한 dexrazoxane의 추가 요법으로 인해 Tumor effect의 차이를 비교 분석한 결과, 두 가지 용량 모두에서 dexrazoxane이 doxorubicin의 항암 효과에 영향을 미치지 않는 것으로 분석되었다. 대부분의 연구에서 dexrazoxane의 약물 자체의 부작용은 분석하지 않았지만, dexrazoxane:doxorubicin을 20:1의 비율로 사용했던 한 연구에서 dexrazoxane군에서 부작용이 있음이 평가되었다. 반면, dexrazoxane의 용량을 doxorubicin 용량에 비해 10:1로 사용한 모든 연구는, 대상 환자군이 18세 이하의 소아 청소년으로 이 용량을 성인에게도 적용할 수 있는지에 대한 추가 연구가 필요하다. 그러나 항암제의 경우, 대부분 환자의 체표면적(BSA)을 기준으로 약용량을 결정하며, 이는 일반적으로 10세 이상이 되면 어른의 체표면적의 70% 정도가 된다. 그러므로, 본 연구에서는 통계적으로 충분한 수의 10세 이상의 소아, 청소년에게 doxorubicin으로 인한 심독성 예방 효과가 입증되었던 dexrazoxane: doxorubicin을 10:1의 용량으로 사용하여도 임상적인 효과를 기대 할 수 있으며, 이 용량은 dexrazoxane 자체의 유해반응도 감소시킬 수 있을 것이라고 결론 맺는다.
선경인더스트리 연구소에서 개발된 100 여종의 새로운 백금착체 항암제 중 그 동안의 전임상연구를 통해 항암효과가 우수하고 안정성이 확인된 항암제인 SKI 2053R의 인체내 최대내약용량을 결정하고 부작용 및 항암효과를 평가하고 약제의 인체내 약동학적 특성을 검토하기 위해 각종 악성종양 환자들을 대상으로 제 1상 임상연구를 시행하였다. 약제의 투여는 500m1의 5% 포도당용액에 용해하여 1시간에 걸쳐 정주하였으며 병의 악화나 심한 독성이 없으면 치료를 매 4주마다 반복하였다. SKI 2053R의 초기용량은 생쥐에서의 LD$_{10}$의 1/10에 해당하는 40 mg/$m^2$로 하였고, 용량의 단계별 증가는 modified Fibonacci법에 따랐다. 각 단계별로 3명이상의 환자를 치료하여 WHO 기준상 3도 이상의 부작용이 2/6 이상에서 나타날 때의 용량을 최대내약용량으로 설정하였다.
일반적으로 약제 용량 결정 연구는 대조군과 여러 용량 수준을 비교하여 유효성과 안전성을 동시에 만족하는 약물의 치료 범위(therapeutic window)를 찾아내는 데에 관심이 있다. 이 논문에서는 안전성과 유효성을 동시에 만족하는 용량 결정을 위하여 선형 위치(linear placement)에 점수함수(score function)를 이용한 비모수적 검정법을 제안하였다. 또한 Monte Carlo 모의실험을 통하여 기존의 모수적 방법들과 검정력(power)과 FWE(family-wise error rate)를 비교하였다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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