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사지에 발생한 편평세포 상피암의 치료 (Treatment of Squamous Cell Carcinoma in Extremity)

  • 이두형;신규호;이수현;한수봉
    • 대한골관절종양학회지
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    • 제11권2호
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    • pp.126-133
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    • 2005
  • 목적: 화상흔, 만성골수염 등의 고위험인자를 동반하는 경우가 많으며 예후가 서구에 비해 나쁜 것으로 알려진 우리나라의 사지에 발생한 편평세포 상피암의 치료 결과를 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 1993년 8월부터 2002년 9월 사이에 본원에 내원당시 원격전이가 없었고, 치료 후 36개월 이상 외래추적 관찰이 가능하였던 20예를 대상으로 광범위 절제술 및 절제연을 얻기 힘든 사지 말단부나 신경, 혈관계를 침범한 경우에는 절단술을 시행하였다. 평균 연령은 57.2세였고, 남자와 여자는 각각 16명과 4명이었다. 병기는 TMN Stage를 이용하여 분류하였고, 절제한 병변의 조직학적 분화도를 측정하였다. 결과: 평균 48.3개월(36~84개월)간의 외래 추적 결과 총 6예(30%)에서 전이가 있었다. 근접 림프절로의 전이가 3예, 원격전이가 3예였으며 원격 전이 장소로는 폐가 3예, 흉추가 1예였다. 최종 추시 상 생존은 18예였고 5년 생존률은 50%였다. 국소재발이 3예에서 있었으며 재발된 평균 시간은 11개월(4~18개월)이었다. 합병증으로 광범위 절제술 시행 후 이식 피부의 부분적인 착상 실패가 2예가 있었다. 광범위 절제술을 시행한 군은 평균 1.9번의 수술을 받았고, 절단술을 시행한 군은 평균 1.3번의 수술을 받았다. 결론: 우리나라에 상대적으로 흔한 사지에 생긴 화상 반흔이나 만성 골수염에 속발한 편평 세포 상피암은 높은 전이율을 보였으며, 광범위한 절제연을 확보할 수 있는 경우 절단술과 비슷한 예후를 보이는 것으로 사료된다.

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효소활성 증가 돌연변이를 함유한 DUSP19의 결정구조 (Crystal Structure of an Activity-enhancing Mutant of DUSP19)

  • 주다경;전태진;류성언
    • 생명과학회지
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    • 제28권10호
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    • pp.1140-1146
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    • 2018
  • 이중탈인산화효소(DUSP)는 성장인자활성 단백질키나제(MAPK)를 조절해서 세포성장과 분화에 관여하며 암, 당뇨병, 면역질환, 신경질환의 신약개발표적이다. DUSP 단백질군에 속하는 DUSP19는c-Jun N-말단 키나제(JNK)를 조절하며 골관절염의 질환화과정에 관여한다. 우리는 야생형 DUSP19 에 비하여 상당히 활성이 증가된 cavity 형성 돌연변이인 DUSP19-L75A의 결정구조를 규명하였다. 결정구조는 Leu75의 곁가지가 없어진 결과로 cavity가 잘 형성되어 있는 것을 보여주며, 활성부위에 결합한 황이온이 회전된 형태로 존재하는 것을 보여준다. Cavity 형성에도 불구하고 cavity를 둘러싸고 있는 잔기들은 그다지 재조정되지 않은 것으로 나타나며 그 대신에 멀리 떨어진 트립토판 잔기가 소수성결합을 강화하고 있는 것으로 나타나서 L75A 돌연변이의 접힘은 cavity 부위의 재조정이 아니라 글로벌 접힘 에너지 최소화 기작에 의해 안정화 되었음을 발견할 수 있었다. 회전된 활성화부위 황이온의 구조는 인산화티로신 잔기와 유사함이 발견되어 L75A 돌연변이가 최적의 활성화형태를 유도했다는 것을 알 수 있었다. 내부 cavity에 의한 활성증가현상과 이에 대한 구조적 정보는 DUSP19의 알로스테릭 조절과 치료제 개발에 정보를 제공한다.

경근이론(頸筋理論)에 대한 연구(硏究) (Study of the Meridian Muscle Therory)

  • 황민섭;윤종화
    • Journal of Acupuncture Research
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    • 제22권1호
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    • pp.29-39
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    • 2005
  • 십이경근(十二經筋)의 침구학적(鍼灸學的) 응용(應用)을 위하여 경사(經篩)의 형성과정(形成過程)과 그 본래의 의미에 대한 이해가 필요 할 것으로 사료되어 <<경근(經筋)>>에 기재된 십이경근(十二經筋)에 대한 분석(分析)을 통하여 다음과 같은 결론을 얻었다. 1. <<내경(內經)>>에 수록된 "근"(筋)의 의미는 근육(筋肉), 건,(腱) 표재정맥(表在靜脈), 신경(神經) 등의 개염(槪念)을 포괄하고 있으며, <<경근(經筋)>>에서는 근육(筋肉)과 건을(腱) 의미를 내포하고 있다. 2. 경근(經筋)의 순행노선(循行路線)은 사지말단(四肢末端)에서 두신(頭身)으로 향하는 향심주(向心注) 노선(路線)을 보이고 있으며, 경근(經筋)의 병후(病候)는 대부분 순행부위에 따른 전근(轉筋)이나 동통(疼痛)으로 이러한 병후(病候)는 <<족비(足臂)>>의 경맥병후(經脈病候)의 특징과 같은 것으로 "소생병(所生病)"의미를 내포하고 있다. 3. 십이경근(十二經筋)은 해부학적(解剖學的) 관찰에 의해 형성된 것이 아니라 십이경맥(十二經脈)의 순행노선(循行路線)을 참조로 전신의 근육(筋肉)을 십이구역(十二區域)으로 분류(分類)하여 형성된 것으로 "근"(筋)을 통하여 인체(人體)를 상하로 연계시키는 규율에 대해 또 다른 가설을 제시한 것으로 사료된다.

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Myomodulin A 및 유도체들의 합성 및 생리활성 (Synthesis and Biological Activities of Myomodulin A and Its Analogs)

  • 박남규
    • 생명과학회지
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    • 제22권3호
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    • pp.387-397
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    • 2012
  • 군소인 Aplysia kurodai의 중추신경절로부터 정제된 myomodulin A (MMA)가 정제되었다. MMA의 일차구조는 Pro-Met-Ser-Met-Leu-Arg-Leu-$NH_2$이며, 이 펩타이드는 다른 연체동물에서 발견된 myomodulin 계열의 펩타이드와 같은 구조를 지닌다. 정제된 MMA는 Mytilus edulis의 anterior byssus retractor muscle (ABRM)에서 phasic contraction을 조절하는 것으로 나타났다. MMA의 구조와 활성간의 상관관계를 알아보기 위해서 MMA, Des[$Pro^1$]-MMA, Des[$Pro^1,Met^2$]-MMA, Des[$Pro^1,Met^2,Ser^3$]-MMA 및 MME를 합성하였다. Des[$Pro^1$]-MMA, Des[$Pro^1,Met^2$]-MMA 및 Des[$Pro^1,Met^2,Ser^3$]-MMA의 일차구조는 각각 Met-Ser-Met-Leu-Arg-Leu-$NH_2$, Ser-Met-Leu-Arg-Leu-$NH_2$ 및 Met-Leu-Arg-Leu-$NH_2$이다. MMA 및 합성 물질들을 사용하여 ABRM 및 Achatinafulica의 소낭과 penial retractor muscle에 대해 활성을 측정하였다. MMA는 $1{\times}10^{-8}$ M 또는 더 낮은 농도에서 ABRM의 수축활성을 증가시키는 것으로 나타났지만, $1{\times}10^{-8}$ M 또는 고농도에서는 phasic contraction을 억제하였다. MMA와 유도체들은 소낭에 대해서는 수축반응을 보였지만, penial retractor muscle에 대해서는 이완 활성을 나타내었다. 이러한 결과들은 MMA의 C-말단부위에 있는 Met-Leu-Arg-Leu-$NH_2$가 ABRM의 수축반응뿐만 아니라 연체동물의 생식기능 및 소화 활성을 조절하기 필요한 최소한의 구조라는 것을 나타낸다.

지역적 패치기반 보정기법을 활용한 2D X-ray 영상에서의 강인한 관상동맥 재연결 기법 (Robust Coronary Artery Segmentation in 2D X-ray Images using Local Patch-based Re-connection Methods)

  • 한경훈;전병환;김세근;장영걸;정성희;심학준;장혁재
    • 방송공학회논문지
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    • 제24권4호
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    • pp.592-601
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    • 2019
  • 관상동맥 시술을 위해 혈관 조영 X-선 영상은 시술 진단 및 보조에 유용하게 활용된다. 삼차원의 복잡한 구조를 가진 관상동맥을 이차원 X-선 영상에서 기존의 단일기법만을 사용하여 정확히 분할하는 것에 어려움이 있으며, 특히 혈관이 중간에 끊어지거나 말단부위혈관이 유실되는 현상으로부터 오차가 크게 발생하는 경향이 있었다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 기존 단일기법으로 초기분할 단계를 거친 후, 초기분할결과를 기반으로 정교한 보정영역을 설정하는 단계, 보정영역을 대상으로 패치기반 지역보정을 수행하는 단계가 수행된다. 본 연구를 통해 끊긴 혈관을 보완한 분할 결과를 구할 수 있을 뿐만 아니라 미세혈관까지 포함하지 못한 참 값의 한계점을 해결할 수 있다. 또한, 존재하는 기존 관상동맥 분할방법들에 융합하여 추가적인 성능개선을 얻어낼 수 있다. 본 논문에서는 Fully convolutional network 기반 깊은 신경망 네트워크인 U-net을 활용하였으며, 제안된 보정방법을 융합하여 기존 U-net 단일 모델 대비 성능이 상당히 개선된다는 것을 실제 여러 환자들의 데이터 셋을 통하여 증명하였다.

흰쥐 적출 방광 배뇨근의 수축성에 대한 Imipramine의 작용과 Calcium동원 기전과의 관계 (Mechanism of Inhibitory Effect of Imipramine on Isolated Rat Detrusor Muscle in Relation to Calcium Modulation)

  • 이종범;유계준;하정희;권오철;이광윤;김원준
    • 대한약리학회지
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    • 제28권1호
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    • pp.81-89
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    • 1992
  • 항우울제에 속하는 imipramine은 유뇨증에 대한 치료제로서도 널리 사용되고 있다. Imipramine이 유뇨증 치료제로서의 명백한 치료효과를 보이기는 하나, 그 작용기전에 대해서는 아직 논란이 많다. 그 중 가장 유력한 설은 말초성 자율신경에 대한 작용으로서 무스카린성 길항작용과 교감신경말단에서의 catecholamine 재섭취 방해작용 및 직접적인 방광근 이완 작용 등이 제시되고 있다. 또 최근에는 방광 평활근에 대한 직접작용에 칼슘 이동 억압 작용이 중요한 역할을 한다고 주장되고 있다. 이에 본 실험에서는 흰쥐의 적출방광 배뇨근 절편을 사용하여 imipramine의 항유뇨작용과 calcium동원과의 관련성을 추구하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 배뇨근 절편은 전기장자극에 의해 주파수의존적으로 수축하였는데, 이 전기장자극 유발 수축반응은 imipramine에 의해 농도 의존적으로 억제되었고 고농도에서는 완전히 소실되었으나, atropine에 의해서는 고농도에서도 소실되지 않았다. 2. Imipramine은 자발수축 및 기본 장력에 대하여 이들을 농도 의존적인 양상으로 억제하였으며, 이 억제작용은 diltiazem에 의한 억제와 유사하였다. 그러나 atropine은 배뇨근절편의 기본장력이나 자발수축에 아무런 영향도 미치지 않았다. 3. $^*Imipramine$은 bethanechol 유발수축과 adenosine triphosphate (ATP) 유발수축을 농도의존적으로 억압하였다. 4. Imipramine은 칼슘배제용액에서 칼슘 첨가에의한 수축성의 회복을 억제하였는데, 이러한 작용은 diltiazem보다 그 효력이 낮았으나 그 작용양상은 유사하였다. 5. Imipramine에 의해 감소되었던 배뇨근절편의 기본장력은 calcium ionophore인 A23187에 의해 회복되었다. 칼슘배제 영양액에 장시간 노출됨으로써 기본장력은 소실되었으며, imipramine을 전처치한 경우는 A23187첨가에 의해 장력이 회복되지 않았으나, 세포내칼슘 유리억제제인 trimethoxybenzoic acid 8-(diethylamino)octyl ester [TMB-8]을 전처치한 경우 A23187은 배뇨근의 기본장력을 현저히 회복시켰다. 이상의 결과로 미루어 보아 imipramine의 배뇨근 수축 억제작용의 기전에는 무스카린성 및 퓨린성 수용체봉쇄작용도 관여하나, 주된 기전은 평활근세포에 직접 작용하여 세포외 칼슘의 유입을 억제하는 것으로 사료된다.

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미끈망둑, Luciogobius guttatus Gill의 산란습성(産卵習性)및 초기생활사(初期生活史) (Early Life History and Spawning Behavior of the Gobiid Fish, Luciogobius guttatus Gill)

  • 김용억;한경호;강충배;유정화
    • 한국어류학회지
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    • 제4권1호
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    • pp.1-13
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    • 1992
  • 1990년(年) 4월(月)과 5월(月)에 부산시(釜山市) 해운대구 동백섬 내에 위치한 부산수산대학교 부설 해양연구소 앞 조간대(潮間帶)에서 미끈망둑 친어(親魚)들의 산난습성(産卵習性)과 5회에 걸쳐 간조시(干潮時) 작은 돌의 하면(下面)에 자연산란하여 부착된 난을 실험실로 운반하여 난발생과정(卵發生過程)과 성장(成長)에 따른 자치어(仔稚魚) 외부형태(外部形態)와 내부골격 발달과정(發達過程)을 관찰(觀察)한 결과를 요약하면 다음과 같다. 1. 산난(産卵)은 간조시(干潮時)에 조간대의 작은 돌 축조물의 하면(下面)에 하며, 산란후 수컷은 난을 보호(保護)하는 습성(習性)이 있다. 2. 수정난(受精卵)은 난경이 $2.71{\sim}2.80{\times}0.65{\sim}0.74mm$로 부착사를 지닌 투명한 침성난이다. 3. 부화(孵化)에 소요된 시간(時間)은 사육수온 $19.5{\sim}25.5^{\circ}C$(평균(平均) $22.7^{\circ}C$)에서 배체형성(胚體形成) 후(後) 98시간만에 부화(孵化)한다. 4. 부화직후(孵化直後)의 자어(仔魚)들은 평균(平均) 전장(全長) 3.90mm로 입과 항문(肛門)이 열려있고, 흑색소포(黑色素胞)는 두정부(頭頂部), 부레 위, 체측(體側)의 등쪽과 배쪽 및 복면(腹面)에 분포하며, 근절수(筋節數)는 35-36개이다. 5. 부화후(孵化後) 11일째 평균전장(平均全長) 5.50mm의 자어(仔魚)는 등지느러미와 뒷지느러미가 생길 부분이 융기(隆起)하기 시작한다. 6. 부화후(孵化後) 16일째 자어(仔魚)는 평균(平均) 전장(全長) 6.20mm로 척색말단이 $45^{\circ}$위로 굽어진다. 7. 부화후(孵化後) 48-50일째 개체는 평균(平均) 전장(全長) 13.40mm로 배지느러미가 완전하게 생성(生成)되어 모든 지느러미 줄기가 정수(定數)에 달하며 치어기(稚魚期)로 이행한다. 8. 부화후(孵化後) 11일째 전장(全長) 5.50mm에서 두개골(頭蓋骨) 중(中) 부설골(副楔骨) 기저후두골(基底後頭骨)의 일부가 가장 먼저 골화(骨化)하고 내장골(內臟骨) 중(中) 호흡, 섭이와 관련된 악골(顎骨)과 새개골 등이 골화(骨化)한다. 9. 척추골(脊椎骨)은 앞쪽에서 뒤로 골화(骨化)가 진행되며, 신경극(神經棘)과 혈관극(血管棘)은 대응하는 추체(椎體)에 앞서서 골화(骨化)한다. 10. 악골(顎骨)은 비교적 두개골(頭蓋骨)과 척추골(脊椎骨)보다 먼저 골화(骨化)되어 부화 (孵化)18일째 전장(全長) 6.60mm에서 기본적인 형태(形態)를 갖춘다. 11. 대부분 내부골격은 부화(孵化) 47~50일째 평균(平均) 전장(全長) 13.40mm에서 거의 골화(骨化)가 완성되어 성어(成魚)와 비슷한 형태(形態)를 갖춘다.

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McN-A-343, Clonidine 및 Cocaine의 백서(白鼠)와 가토정관(家兎精管)의 자극효과(刺戟效果)에 대(對)한 영향(影響) (Effect of McN-A-343, Clonidine and Cocaine on the Contractile Response of Rat and Rabbit Vas Deferens to Field Stimulation)

  • 양효구
    • 대한약리학회지
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    • 제17권2호
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    • pp.23-30
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    • 1981
  • 1) 흰쥐 및 가토정관표본(家兎精管標本)에서 전기자극(電氣刺戟)(Field Stimulation)에 의한 수축반응(收縮反應)에 미치는 McN-A-343. cocain 및 clonidine등 그 작용(作用)에 NE와의 유관성(有關性)이 시사(示唆)되어 있는 약물(藥物)의 영향(影響)을 조사(調査)하였다. 2) 소양(小量)의 McN-A-343$(0.003,\;0.03,\;0.3{\mu}\;g/ml)$, clonidine$(0.003,\;0.03\;{\mu}g/ml)$, cocaine$(0.03\;{\mu}g/ml)$존재하(存在下)에서 $5{\sim}10Hz$에 의한 자극효과(刺戟效果)는 억제(抑制)되었고 이 억제(抑制)는 yohimbine, piperoxan 투여(投與)에 의하여 원수축반응(原收縮反應)으로 회복(回復)되었다. 3) 전술(前述)한 McN-A-343$(0.03\;{\mu}g/ml)$ 또는 cocaine $(0.03\;{\mu}g/ml)$에 의한 억제(抑制)는 각각 동량(同量)의 cocaine 또는 McN-A-343으로 더욱 강화(張化)되었다. 이 강화(强化)된 억제효과(抑制效果)는 yohimbine으로 회복(回復)되었다. 4) 비교적(比較的) 대량(大量)의 McN-A-343$(30\;{\mu}g/ml)$ 및 cocaine$(3\;{\mu}g/ml)$존재하(存在下)에서 $5{\sim}10Hz$ 및 0.01 Hz의 자극효과(刺戟效果)는 강화(强化)되었다. 이 강화(强化)는 thymoxamine 존재하(存在下)에서 소실(消失)되었고, atropine 존재하(存在下)에서는 McN-A-343의 강화(强化)만이 소실(消失)되었다. 5) Muscarine에 의하여 자극효과(刺戟效果)는 강화(强化)되었고 이 강화(强化)는 thymoxamine 및 atropine 존재하(存在下)에서 억제(抑制)되었다. 6) 흰쥐 정관표본(精管標本)의 0.01 Hz의 자극효과(刺戟效果)는 McN-A-343 또는 clonidine에 의하여 억제(抑制)되었고, yohimbine 존재하(存在下)에서 후자(後者)에 의한 억제(抑制)는 부분회복(部分回復)되었으나 전자(前者)에 의한 억제(抑制)는 영향(影響)받지 않았다. 7) 이상(以上)의 성적(成績)으로 McN-A-434은 교감신경말단(交感神經末端)으로부터의 NE유리(遊離)에 대하여 상반(相反)된 두가지 작용(作用) 즉(卽) $pre-{\alpha}$를 통(通)한 NE유리(遊離)의 억제(抑制) 및 muscarinic recepor를 통(通)한 NE유리(遊離)의 증가(增加)를 일으키는 성질(性質)을 갖고, cocain(소량(少量))은 NE-uptake 억제(抑制)에 의하여 NE를 통(通)해 $pre-{\alpha}$에 작용(作用)하여 NE유리(遊離)를 억제(抑制)시키는 성질(性質)을 갖고 있음을 알 수 있다.

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수초화 슈반세포 autotypic 세포연접의 PDZ 도메인 보유 단백질 (PDZ Domain-containing Proteins at Autotypic Junctions in Myelinating Schwann Cells)

  • 한성존;박형빈;홍수민;이동현;최마로;조정목;엄상화;장원희;석대현
    • 생명과학회지
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    • 제25권1호
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    • pp.101-112
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    • 2015
  • 자가밀착연접 단백질들은 세포, 특히 수초화된 신경교세포막의 층상구조 사이에 존재하는 밀착연접에 존재한다. 그들 중 일부는 다른 단백질의 C-말단의 PDZ 결합 모티프에 붙는 postsynaptic density-95/Disks large/Zonula occludens-1 (PDZ) 도메인을 가진다. PDZ domain은 박테리아, 식물, 세균, 후생동물, Drosophila에 존재하여 거대한 단백복합체를 형성할 수 있게 해준다. 이러한 단백복합체들은 세포 내 신호전달, 단백질 표적화, 그리고 세포막 극화 작용을 한다. ZO-1, ZO-2, AF-6, PATJ, MUPP1, PAR-3는 자가밀착연접에 존재한다고 확인되었다. PAR-3는 atypical protein kinase C와 PAR-6와 반응하여 세포의 극성 형성에 중요한 역할을 하는 3차원 단백질복합체를 형성하는데 이는 Caenorhabditis elegans와 Drosophila 종에서 척추동물에까지 보존되었다. MAGI2는 흥분성 시냅스에서 ${\alpha}$-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) 수용체와 반응한다. PATJ는 claudin-1과 함께 마디곁 루프에서 발견되는 반면, MUPP1은 claudin-5와 함께 축삭사이막과 Schmidt-Lanterman 절흔에서 찾을 수 있다. ZO-1, ZO-2 그리고 PAR-3의 경우에는 세 장소 모두에서 발견된다. PDZ 도메인을 보유한 단백질들의 서로 다른 분포는 자가밀착연접의 발생에 영향을 준다. 이 총설에서는 수초화된 슈반 세포의 자가밀착연접에 존재하는 PDZ 도메인을 가진 단백질들과 그들의 기능을 알아볼 것이다.

사지와 체부에 발생한 편평상피 세포암의 치료 (Treatment of Squamous Cell Carcinoma in Extremity & Trunk)

  • 신덕섭;김범중
    • 대한골관절종양학회지
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    • 제18권1호
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    • pp.7-13
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    • 2012
  • 목적: 편평상피 세포암 환자의 치료 결과를 분석하여, 전반적인 생존율과 예상 가능한 예후인자들에 따른 생존율을 비교하고 분석하는데 있다. 대상 및 방법: 1999년 3월부터 2011년 2월까지 본원에서 병리학적으로 진단된 사지와 체부에 발생한 편평상피 세포암은 151예였고 수술적 치료를 시행한 환자는 51예였다. 연구는 이 중 12개월 이상 외래추적이 가능하였던 41예를 대상으로 하였다. 평균 연령은 64.4세였고, 남자와 여자는 각각 31명, 10명이었다. 수술은 광범위 절제 및 재건술(29예)과 절제연을 얻기 힘든 사지 말단부나 신경, 혈관계를 침범한 경우에 절단술(12예)을 시행하였다. 수술적 치료만 시행한 환자는 33예이고, 절제 후 항암화학치료 또는 방사선 치료를 시행한 환자는 8예가 있었다. 병기는 AJCC 분류에 따라 나누었으며 생존율은 Kaplan-Meier 법으로 계산하였고 군간의 생존율 비교는 Log-rank test를 이용하였다. 생존율과 관련된 예후 인자들로 원발 병소의 위치, 병인, 조직학적 분류, 병기, 수술방법, 추가 항암요법 여부를 조사하여 각각 생존율을 비교하였다. 결과: 평균 외래 추적은 평균 65.2개월(12-132개월)이었고 최종 추시 상 생존은 30예(73.1%)이었고 Kaplan-Meier에 의한 5년 생존율은 77%이었다. 전체 환자에서 총 3예(7.3%)의 국소 재발과 7예(17.0%)의 전이가 있었다. 국소재발 3예에서 재발시기는 평균 27개월(18-43개월)이었다. 원발 병소의 위치, 병인, 조직학적 분류, AJCC 분류에 따른 병기, 추가 항암요법에서 생존율은 통계적으로 유의한 차이가 없었으나 절단술을 시행한 환자는 광범위 절제술을 시행한 환자보다 생존율이 낮았다. 결론: 41예의 편평상피 세포암의 치료결과를 분석한 결과 5년 생존율이 77%이었고 예후에 영향을 미칠 수 있는 여러 인자 중에 수술 방법만이 통계적으로 유의하였다.