하이브리도마 세포의 성장과 사망, 모노클론 항체의 생산, 포도당과 글루타민의 소비, 그리고 유산과 암모늄 이옹의 생산에 미치는 클루타민의 영 향을 조사하기 위해 초기 글루타민 농도를 변화시키면서 하이브리도마 세포의 회분식 현탁배양을 실시하였다. 실험 결과에 기초하여 세포의 성장속도, 영양물(포도당과 글루타민) 소비속도, 그리고 모노클론 항체 및 대사 부산물(유산과 암모늄이온)의 생산 속도를 예측할 수 있는 수학적 모델이 제시되었다. 포도당과 글루타민에 대해서는 중첩 적인 Monod 형식이며 암모늄 이옹과 유산에 대해 서는 Non-copmetitive inhibition 관계로 표시되는 세포의 비성장 속도에 관한 방정식이 개발되었다. 유산에 대한 억제 상수는 유산농도에 반바례하였다. 세포의 비사망 속도는 포도당, 글루타민, 암모 늄 이온과 유산 농도의 함수로 유도되었다.
본 연구에서는 생체 내 구성요소 및 에너지원으로서 중요한 역할을 하는 글루타민 결핍에 의한 인체 전립선 PC3 암세포의 증식에 관한 기전 연구를 실시하였다. 글루타민 결핍에 의한 PC3 세포의 증식억제는 세포주기 G2/M arrest와 연관성이 있었으나, apoptosis 유발 현상은 관찰되지 않았다. 글루타민 결핍에 의한 G2/M arrest는 전사 및 번역 수준에서 Cdc2, cyclin A 및 cyclin B1의 발현 억제 및 p53 비의존적인 p21(WAF1/CIP1)의 발현 증가와 연관성이 있었다. 아울러 글루타민 결핍은 Chk1 및 Chk2의 인산화를 증가시켰으나, Cdc25C의 인산화는 감소시켰다. 본 연구의 결과는 글루타민 결핍에 의한 PC3 세포의 증식억제가 apoptosis 유발과는 상관없이 G2/M arrest를 유발시킨다는 첫 번째 증거이다.
암세포를 포함한 생체 내 빠른 분열을 요구하는 세포 집단에서 세포 내 구성요소 및 에너지원으로서 글루타민의 요구량이 증대되지만, 종양세포의 글루타민 의존적 대사작용에 관한 기전은 여전히 잘 알려진 바 없다. 본 연구에서는 LnCaP 전립선 암세포의 이동성 및 침윤성에 미치는 글루타민 결핍효능을 조사하였다. 본 연구의 결과에 의하면 LnCaP 세포에서 글루타민 결핍에 의하여 세포의 이동성 및 세포의 침윤성이 현저하게 억제되었으며, 이러한 이동성 및 침윤성 억제는 TIMPs의 발현 증대에 의한 MMPs의 발현 감소 및 그들의 효소적 활성 저하와 연관성이 있었다. 또한 글루타민이 결핍된 조건에서 배양된 LnCaP 세포에서 TER의 현저한 증가가 관찰되었는데, 이는 TJs의 조절인자인 claudin family 발현의 차단에 의한 것으로 생각되어진다. 본 연구의 결과에 의하면 암세포의 증식에서 글루타민의 결핍은 TJ의 결합력 증대와 MMPs의 활성을 저하시킴으로써 암세포 전이에 가장 기본적인 과정인 암세포의 이동성과 침윤성을 억제시킬 수 있을 것으로 생각된다.
글루타민과 혈청은 세포의 생존과 증식에 기본적으로 요구되지만, 그들의 양적 변화에 따른 내피세포 반응에 관한 신호전달 관련 연구는 거의 이루어지지 않았다. 본 연구에서는 인체 재대정맥 내피세포(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)의 증식에 미치는 글루타민과 혈청의 결핍에 관한 영향을 조사하였다. 본 연구의 결과에 의하면 글루타민 및 혈청이 결핍된 조건에서 배양된 HUVECs의 증식 억제는 apoptosis 유발과 연관성이 있었음을 DAPI staining에 의한 핵의 형태 변화와 유세포 분석을 통하여 확인하였다. 비록 혈청이 결핍된 조건보다 글루타민 결핍에 의한 apoptosis 유발 정도가 더 높게 나타났으나, 두 현상에 의한 apoptosis의 유발은 anti-apoptotic Bcl-2 및 Bcl-xL의 발현 저하와 pro-apoptotic Bax의 발현 증가, IAP family 단백질의 발현 감소, caspase의 활성 증가에 따른 PARP 단백질의 단편화와 연관성이 있었다. 또한 이러한 조건에서 HUVECs의 Bid 발현의 감소 또는 tBid 발현의 증가 현상이 관찰되어, 글루타민 또는 혈청 결핍에 의한 HUVECs의 apoptosis 유발은 세포막 수용체 및 미토콘드리아 활성 경로를 동시에 통하여 이루어지고 있음을 알 수 있었다. 그러나 글루타민과 혈청이 동시에 결핍된 조건에서 배양된 HUVECs의 증식 억제 현상은 각각의 조건에 비하여 증가되었으나 apoptosis는 유발되지 않았다.
장미 구성요소 중 꽃잎 부분을 $NH_3$ 감응센서에 고정시켜서 글루타민 조직센서를 제조하여 pH, 완충용액, 조직 양 및 여러 가지 방해물질의 영향과 전극의 수명 등에 관하여 조사하였다. 그 결과 37$^{\circ}C$에서 pH 7.8, 0.2M 인산완충용액을 사용하였을 때, $8.0 {\times} 10^{-4}$ ∼$5.0 {\times} 10^{-2}$ M 글루타민 직선범위와 52 mV/decade의 감응기울기를 나타내었다. 이 때 사용한 조직 양은 50 mg이었다. 본 센서는 선택성이 탁월한 것으로 나타났다. 이 센서를 장미의 다른 구성요소와 비교하였다. 실제 글루타민의 정량에 유용하게 사용될 것으로 나타났다.
목 적 : 폴리글루타민 질환은 해당 발현단백질의 연속되는 글루타민 아미노산 서열이 신장되기 때문에 일어나는 질환군이다. 현 연구는 폴리글루타민 질환 형질전환 초파리 모델들이 환자들 에서와 유사한 장애를 나타내는지 확인하기 위해 수행되었다. 방 법 : 폴리글루타민 질환 (SCA3) 형질전환 초파리를 대상으로 벽을 기어오르는 운동 능력을 검사하였다. 또한 유전학적인 방법을 통해서 아폽토시스를 억제하는 bcl-2 유전자와 화학적 샤페론이 뇌신경의 퇴행에 어떤 영향을 미치는지 확인하였으며 향후의 연구를 위해 척수소뇌 운동실조증 타입 2 (SCA2) 질환을 발현하는 형질전환 초파리를 생산하였다. 결 과 : SCA3 형질전환 초파리에서 신장된 폴리글루타민 배열을 지니는 질환성 초파리의 경우 신경계에서 해당 단백질을 발현하였을 경우 전형적인 운동 능력 상실을 나타냈다. 아폽토시스를 억제하는 유전자인 bcl-2를 함께 발현했을 경우, 신장된 단백질의 유독한 영향을 약화시키지 못했지만, 화학적 샤페론인글리세롤의 경우 적어도 눈에서의 유독한 영향은 억제하는 것으로 보인다. 본 연구진에 의해 개발된 SCA2 형질전환 초파리의 경우 유해 단백질의 발현 정도가 낮아서 정확한 분석이 어려웠다. 결 론 : SCA3 형질전환 초파리는 환자들에서 발견되는 운동실조증을 보였다. 글리세롤과 같은 화학적 샤페론이 현재 치료가 전무한 이 종류의 질환군의 치료에 효과적일 것으로 사료된다.
본 연구에서는 운동선수에 버금하는 VO$_2$max를 지닌 남자대학생을 대상으로 타우린 (4 g/day), 카르니틴 (4 g/day), 글루타민 (4 g/day), 또는 위약을 2주간 복용시킨 후 지구력운동 수행능력 및 혈중 피로요소와 관련하여 다음과 같은 결론을 얻었다. 1) VO$_2$max의 75% 강도에서 탈진 시까지의 운동지속시간은 타우린복용군의 경우 85.2$\pm$4.3분으로 복용 전에 비해 6.9분 증가하였으며, 카르니틴복용군의 경우 92.5 $\pm$ 21.1분으로 복용 전에 비해 9.0분 증가하였다. 한편, 글루타민복용군에서는 복용 전에 비해 운동지속시간이 오히려 2.7분 단축된 것으로 나타났다. 2) 운동수행 1시간 후, 그리고 탈진상태에서 채취된 혈액의 젖산농도는 타우린, 카르니틴 또는 글루타민 복용시 복용 전에 비해 감소하는 경향을 보였으며, 특히 카르니틴 복용은 탈진상태의 혈중 젖산농도를 복용 전에 비해 43% 유의하게 감소시켰다 (p < 0.05) 3) 타우린, 카르니틴 또는 글루타민을 복용시킨 결과 안정 시, 운동수행 1시간 후, 탈진 시 및 회복기 혈청 무기인산염 농도가 복용 전에 비해 더 낮은 경향을 보였다. 특히 타우린 복용군의 경우 탈진상태의 혈청 무기인산염 농도가 복용 전에 비해 14% 유의하게 감소하였고 (p < 0.05), 카르니틴 복용군의 경우 안정 시 혈청 무기인산염 농도가 복용 전에 비해 20% 유의하게 감소하였다 (p < 0.05). 4) 타우린 복용군 또는 카르니틴 복용군의 경우 탈진상태에서 측정된 혈청 암모니아농도가 복용 전에 비해 각기 32% 및 23% 유의적으로 감소하였으나 (p <0.05), 글루타민 복용군의 경우에는 복용 전에 비해 혈청 암모니아 농도가 오히려 다소 증가하는 경향을 보였다. 이상의 결과로부터 타우린 또는 카르니틴 복용은 지구력운동 수행능력을 향상시키고, 혈 중 피로요소 농도를 개선하는 효과가 있음을 알 수 있다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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