편평상피세포암종은 악성종양 중 가장 중요한 비중을 차지하고 있는 암종이다. 하지만 편평상피세포암종의 세포주는 다른 악성종양에 비하여 아직까지 많이 개발되어지지 않았다. 또한 동물실험모델을 만들기 위한 이종이식에 있어서 편평상피세포암종은 매우 낮은 생착율을 보이고 있다. 구강암 중에서도 편평상피세포암종은 가장 많은 부분을 차지하나, 개발된 세포주는 그리 많지 않으며, 더 더욱이 동물실험 모델의 제작은 쉽지 않아, 새로운 치료 약제의 개발이나 치료 방법 개발 등에 많은 제약이 있어왔다. 본 실험에서는 수종의 구강 편평상피세포암종의 세포주를 배양하였고, 특별히 고안된 사육시설을 이용하여 BALB/C nude mice를 사육하였다. 여러 농도의 구강암 세포주를 nude mice의 등에 피하로 이식하였다. 어떤 세포주는 계속적인 성장을 보였으나 어떤 세포주는 완전히 흡수되기도 하였다. 5주 이상을 관찰하였으며, 이식된 종양의 크기를 측정하고, 부피를 계산하였다. 또한 또 다른 동물모델의 제작 방법으로서 특별히 고안된 cap을 nude mice의 등에 이식하고, 그 안에 구강암 세포주를 배지와 함께 이식하였으며, 1주 후에 cap을 제거하였고, 4주 이상을 관찰하였으며, 성장하는 종양의 모습과 크기를 관찰하였다. 본 연구는 구강암 연구에 적절한 동물실험모델을 개발하여 다른 악성종양에 비해 동물실험적으로 연구할 기회가 적었던 구강암 영역의 연구를 활발히 하며, 향후 한국인의 구강암연구에 가장 적절한 동물실험모델을 개발하여, 보다 진보된 구강암 치료방법의 개발 및 신약 등의 개발에 이용하기 위함이다.
HSP90은 세포성장, 분화, 생존에 관련된 다양한 단백질들의 안정화 및 활성조절을 담당 한다. HSP90은 구강을 포함하는 두 경부에 발생하는 편평세포암종의 발생과정에서 점진적으로 증가하는 경향을 나타낸다. 따라서 HSP90 의 발현을 억제함으로서 암을 치료하고자하는 연구가 많이 진행되고 있다. 본 연구에서는 인간의 구강 편평세포암종세포에서 증식과 세포주기에 대한 HSP90 억제제의 효과를 조사하기 위해 구강암 세포주를 대상으로 세포의 생존능 측정, 세포주기분석, 전기영동 분석을 시행하였다. HSP90 억제제 처리 후 세포 증식은 억제되었으며 통계적으로 유효한 성장억제 효과를 나타났고, YD-10B세포와 YD-38세포에 Geldanamycin과 17-AAG를 0, 0.1, 0.3, 1, $10{\mu}M$ 농도로 24 hr 처리한 결과 YD-38에 비해 YD-10B세포가 세포 성장이 현저하게 감소하는 것을 확인하였다. 그 후, 유세포 분석기로 확인해 본 결과 G2 arrest가 관찰되었다. 이상의 연구결과에서 구강암 세포주 YD-10B 세포와 YD-38 세포에서 Geldanamycin은 G2 arrest를 유도하고, $p-GSK-3{\beta}$ pathway를 통하여 세포증식을 억제하여 세포생존을 막는다는 것을 확인하였다. 이를 통해 HSP90 저해제를 이용하여 다양한 암세포주에서 치료 효과를 기대 할 수 있다고 사료된다.
체중이 4.3 kg인 중성화된 16세의 암컷 말티즈견이 약 2주 동안 누런색의 비강과 구강 분비물, 식욕부진과 기면 증상으로 내원하였다. 신체검사에서 구강내 왼쪽 혀 밑 부위에 약 $3{\times}3$ cm 크기의 궤양성 종괴, 심한 치은치주염, 구취, 중등도의 치석, 발열과 아래턱의 연조직 부종을 관찰하였다. 방사선 사진상에서 위턱과 아래턱의 앞 부위에서 골융해 소견을 볼 수 있었다. 총혈액검사와 혈액화학검사에서 혈소판수치, $NH_3$, AST와 ALP의 증가를 관찰할 수 있었으며, 요검사에서 혈뇨와 단백뇨가 나타났다. 조직검사결과 구강 편평 세포암으로 진단되었다. 축주의 거부로 외과적 처치는 실시하지 않았으며, 약물요법으로 carboplatin 주사와 piroxicam 구강내 투여를 병용하였다. 처음 약물투여 후 5일에 지속적인 구토 증상이 나타났으며, 이에 piroxicam을 meloxicam으로 대체하였으며 구토증상은 소실되었다. Meloxicam의 종양에 대한 치료효과에 대한 보고는 흔하지 않지만, 위장관계에 대한 부작용 발생은 piroxicam에 비해 낮음을 알 수 있었다. 이환견은 총 3회의 carboplatin 주사를 실시하였으나, 세 번째 주사 투여 후 5일에 심한 기면증상, 구토와 혈변 증상으로 내원하였고, 검사결과 심한 신기능부전 소견을 보였으며, 축주의 요구에 의해 안락사하였다.
십자화과 채소는 Diindolylmethane (DIM)을 포함한 Isothiocyanates계 화합물을 함유하고 있는데, 이들이 암을 예방하는 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 특히 이번 연구에 사용되어진 DIM-C-pPhBr과 DIM-C-pPhF를 기존에 알려진 DIM보다 독성은 최소화되고, 효능은 높은 물질로 보고되어져 있다 하지만, 아직까지 구강편평상피세포암종에서의 세포증식 및 세포사멸에 대한 효능연구는 보고된 바 가 없다. 따라서, 이번 연구에서는 C-DIM 중에 DIM-pPhBr과 DIM-pPhF의 구강편평상피세포암종 세포주인 KB세포에서의 세포증식 및 세포사멸유도효능을 확인함으로써 C-DIM 의 항종양능력을 확인하고자 하였다. 결과를 분석해보면, DIM-C-pPhBr과 DIM-C-pPhF은 구강편평상피세포암종 세포주인 KB의 세포증식을 감소시키고 Western blot분석법, DAPI염색법, 및 Sub-$G_1$축적분석결과에서 알수 있듯이 세포증식을 억제하기 위해 세포사멸을 유도하는 것으로 나타났다. 따라서, DIM-C-pPhBr과 DIM-C-pPhF에 의해 유도되는 세포사멸 및 세포증식억제는 구강암 예방 및 치료를 위한 좋은 전략이 될 수 있을 것으로 사료된다.
구강내에서 발생하는 악성 흑색종은 비교적 드문 종양으로 원인에 대해서는 정확히 알려져 있지는 않으나 방사선치료 후에 발생된 양성 흑색종이 악성으로 전환된 보고가 있다. 본원에서 구강내 편평상피세포암으로 국소방사선치료 후 동일한 부위에 6년 후에 악성 흑색종이 발생하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
편평태선은 작고 편평한 다각형의 구진을 피부나 점막에 보이는 만성 염증성 질환으로 편평태선을 유발하는 원인은 명확하지는 않으나, 피부나 점막에서의 항원변화가 세포매개성 면역반응을 유도하여 발생하는 것으로 생각되어진다. 구강편평태선은 초기에는 양성 병소로 생각되었으나 세계보건기구에 의해 전암 병소로 분류되었다. 구강편평태선이 악성화되는 단계는 명확하게 밝혀지지 않았으며, 편평태선등의 만성 염증성 질환은 구강암 발생에 있어 일반적인 위험 요인(예: 흡연, 음주)과 관계없이 악성 발현을 보인다. 구강편평태선의 악성전이는 여러 문헌에서 논란을 보이나, 0.5%에서 5%까지 보고되었다. 구강편평태선의 악성 전이는 특정 임상적 양상, 과각화나 미란성에서 더 높은 비율로 발생한다. 구강편평태선의 악성 전이는 예후가 불량하므로 예후의 개선과 조기 진단을 위하여 임상가는 일년에 최소 일회에서 2회까지 추적 조사를 해야 한다. 본 증례 보고에서는 중년의 여성에게서 십수년간 지속된 구강편평태선에서 발생한 편평상피암종을 살펴봄으로써, 임상가가 유념해야 할 구강편평태선의 악성 변이에 대한 고찰 및 진단시와 추적 조사시에 고려사항을 고찰하자고 한다.
Liquiritigenin (LG)은 licorice 뿌리에서 분리된 chiral flavonoid이다. LG는 항산화, 항암 및 항염증 효과를 포함하여 다양한 생물학적 활성을 가지고 있다. 구강편평세포암종에서 LG의 항암 활성은 아직 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 구강편평상피암 세포(HN22)에서 LG의 항암 효능을 시험하였다. HN22 세포에 LG를 처리하여 MTT 분석으로 세포 생존율을 평가하였으며, Annecin V/7-Aminactinomycin D 염색, 세포주기 및 Multi-caspase 활성을 $Muse^{TM}$ cell Analyzer로 분석하여 세포사멸 유도를 확인하였다. 분석결과, 구강편평상피암 HN22 세포에 LG를 처리시 G2/M 세포주기 정지를 일으켰으며, Western blotting 통하여 cyclin B1 및 CDC2 발현 감소와 p27 발현 증가를 확인하였다. LG는 활성산소종의 생성을 유발하고, CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) 및 78-kDa glucose regulated protein (GRP78)의 발현을 농도의존적으로 유도하였다. HN22 세포에 LG의 처리는 미토콘드리아 막전위의 손실(${\Delta}{\Psi}m$)을 일으켰다. LG를 처리한 HN22 세포의 단백질 분석결과 apoptotic protease activating factor-1 (Apaf-1), cleaved Poly (ADP-Ribose) Polymerase (C-PARP) 및 Bax의 발현을 증가함을 확인하였다. 따라서 우리의 결과는 LG이 구강편평상피암 세포의 세포사멸을 유도하여 항암제 역할을 할 수 있는 천연 화합물임을 시사한다.
Objectives: Oropharynx tumors(oral cancer), are caused by tobacco, alcohol consumption, and high-risk human papillomavirus(HPV) infection. Oral squamous cell carcinoma(OSCC) is the most common type of oral cancer and frequently arises from the mucosa of the oropharynx and oral cavity. Despite advances in the diagnosis and treatment(chemotherapy, radiotherapy, and surgery) of oral cancer, over the past two decades, the overall survival rates remains at about 60%. Methods: We pretreated HSC-2 cells with various doses of exposed the cells to eugenol and then we measured cell viability by MTT assay. Results: Cell proliferation was markedly inhibited after eugenol treatment compared to the control. The majority of HSC-2 cells in the control groups showed normal morphology with round regular nuclei. In contrast, apoptotic bodies were seen in the 0.5 mM, 1 mM, 2 mM group. However, the pretreatment with eugenol increased HSC-2 cells apoptosis according to dose-dependency. PI staining quantitatively confirmed the anti-apoptotic effects of propofol. The expression levels of cleaved caspase 3, and Bak significantly increased in HSC-2 cells. Conclusions: These findings indicate that eugenol could be a potential anti-cancer agent for human OSCC and provide valuable data for the development of a novel anticancer strategy.
구강편평세포암종은 구강 내에서 발생하는 가장 흔한 암의 형태로서, 구강암의 90%이상을 차지한다. 구강암은 국소적인 침윤의 양상을 나타내며 또한 조기진단과 치료가 용이하여 암예방을 위한 유용한 모델로 인정되고 있다. 본 연구에서는 생강 유기용매 분획물의 항산화 활성, 트롬빈억제 및 PMA 또는 thrombin에 의해 유도된 MMP- 2 및 MMP-9활성 억제 효과를 조사하였다. 시료들은 생강 열수 추출물을 헥산(hexane), 클로로포름(chloroform), 에틸 아세테이트(Ethyl acetate), 부탄올(butanol) 및 물($H_2O$)과 같은 용매로 분획화하여 사용하였고, $H_2O$ 분획물의 수득율이 9.79%로 가장 높았다. 항산화 활성은 DPPH assay, 세포 생존율 측정은 MTS assay, 항염증 활성은 마우스 대식세포 Raw 264.7세포에서 NO 생성 그리고 MMP-2 및 MMP-9의 mRNA 발현 및 단백질 활성 억제는 인간구강편평세포암종 YD-10B 세포에서 RT-PCR과 zymography방법을 통해 측정하였다. 본 연구의 결과에 의하면 MMP-2/-9 활성은 PMA에 의해 YD-10B세포에서 증가하였고, thrombin 처리에 의해서는 MMP-9 활성이 유의한 증가를 보였다. YD-10B 세포에서, PMA 또는 thrombin처리 모두에서 hexane 분획물이 MMP-2/-9의 mRNA 발현 및 단백질 활성을 유의하게 억제하였다. 그리고 항산화 활성은 hexane과 $H_2O$ 분획물에서 92.38%와 92.96%로 높게 나타났다. 또한 $H_2O$ 분획물에서 65.86%로 가장 유의하게 트롬빈 억제 활성을 보였다. 그러므로 본 연구에서는 생강 hexane분획물이 구강암의 우수한 암 침윤 및 전이 억제제로서의 개발 가능성을 제시하고 있다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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