• Journal of Genetic Medicine
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• 제6권1호
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• pp.1-7
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• 2009

프로모터 CpG island 과메틸화와 히스톤 변경으로 대변되는 후성유전적 변화는 거의 모든 종류의 암에서 발견되는 중요한 발암기전이다. 인간유전자의 60-70% 가량이 프로모터에 CpG islands를 가지고 있으며, 이 유전자들 중 일부가 과메틸화됨으로써 해당유전자의 발현이 차단되고, 종양억제기능이 소실되어 종양세포의 성장을 촉진하게 된다. 암에는 프로모터 CpG island 과메틸화라는 국소적 변화 이외에, 유전체 전반에 걸친 탈메틸화를 동시에 보이는 경우가 대부분인데, 이러한 유전체 저메틸화는 염색체 불안정성과 밀접한 연관관계가 있다. 국소적 과메틸화와 전반적인 저메틸화라는 이러한 상반된 DNA 메틸화 변화는 암세포뿐만 아니라 그 전단계 병변인 이 형성 병변에서도 관찰된다. 프로모터CpG island 과메틸화는 유전자 발현억제 기전으로서의 중요성뿐만 아니라 종양표지자로서의 중요성이 부각되고 있다. 즉, 정상세포에서는 관찰되지 않으면서 암세포에서만 관찰되는 프로모터 CpG island 과메틸화는 암세포의 바이오마커로서의 가치가 있으며, 이를 이용하여 체액에서 암을 진단하려는 시도들이 이루어지고, 이를 활용한 암의 분자진단방법이 개발되고 있다. 또한 이러한 DNA 메틸화는 암환자의 예후 판정이나 항암치료제의 감수성 결정 등에 활용되고 있다. 본 원고에서는 인체 암세포에서의 DNA 메틸화 변화에 관하여 소개하고자 한다.

• 대한골관절종양학회지
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• 제15권1호
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• pp.13-25
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• 2009

서론: $O^6$-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT)는 DNA 염기 손상에 의해 형성된 $O^6$-methylguanine에서 알킬기를 제거하여 DNA 염기 손상을 복구하는 역할을 한다. MGMT의 후생유전적 불활성화가 인체 종양에서 보고되고 있으며, 항암 치료에 대한 저항성에 영향을 주는 요소로 알려져 있다. 본 연구에서는 연부조직육종에서 이러한 MGMT 불활성화가 미치는 영향에 대해 살펴보고자 하였다. 재료 및 방법: 총 62예의 연부조직육종조직에서 메틸화 특이 중합효소연쇄반응을 이용하여 MGMT 유전자의 촉진자 부위 메틸화 정도를 알아보고, 면역조직화학염색을 통하여 MGMT 단백 발현의 소실 양상을 살펴보았다. 결과: MGMT 단백 발현 소실은 진행성 병기(p=0.000), 조직학적 고등급(p=0.005), 종양의 재발 또는 전이(p=0.011), 그리고, 낮은 생존률(p=0.017)과 통계학적 유의성을 보였다. MGMT 유전자 촉진자 부위 메틸화는 조직학적 고등급, 종양의 재발 또는 전이, 그리고, 낮은 생존률과 관련성을 보였다. 또한, MGMT 단백 발현의 소실은 MGMT 유전자 촉진자 부위 과메틸화와 높은 상관성을 나타내었다(p=0.000). 결론: 본 연구는 MGMT 단백 발현의 소실과 MGMT 유전자 촉진자 부위 과메틸화가 연부조직 육종에서 흔히 발생하며 종양의 공격적인 양상 및 나쁜 예후와 관련성이 있다는 것을 보여준다. 또한 MGMT 단백 발현의 소실은 대개 MGMT 유전자 촉진자 부위 과메틸화로 인해 발생한다는 사실을 보여주고 있다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제64권4호
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• pp.285-292
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• 2008

연구배경: 악성 흉수가 있는 환자는 예후가 좋지 않아 이를 감별하는 것은 임상적으로 중요한 일이다. 하지만 흉수 내 세포진 검사가 음성일 경우 진단이 쉽지 않다. 따라서 본 연구는 흉수 탈락 세포에서 추출한 DNA에서 종양억제 유전자로 알려진 retinoic acid receptor b2 (RARB2)와 p16 유전자의 과메틸화 측정이 악성 흉수 진단에 도움이 될 수 있을지를 확인하기 위하여 실시하였다. 방법: 43명의 환자에서 흉수를 천자하여 흉수 내 탈락 세포에서 메틸화 특이 PCR 방법으로 RARB2와 p16 유전자의 과메틸화를 측정하고, 이를 흉막 생검 및 흉수 세포진 검사법과 비교하였다. 결과: 43명의 환자 중 17명은 폐렴, 결핵에 의한 양성 흉수 환자였고, 26명은 흉막 침범 폐암 환자였다. 17명의 양성 흉수에서는 흡연 유무와 상관없이 RARB2와 p16 유전자의 과메틸화가 관찰되지 않았다. 26명의 악성 흉수에서 과메틸화는 각각 14명, 5명에서 관찰되었으며, 두 유전자 중 어느 한 쪽이라도 과메틸화가 생긴 경우는 15명이었다. 흉막 생검, 흉수 내 세포진 검사, RARB2 단독, p16 단독, 두 유전자 동시 측정 과메틸화 검사의 민감도는 각각 73.1%, 53.8%, 53.8%, 19.2%, 57.7%이었고, 음성 예측도는 각각 70.8%, 58.6%, 58.6%, 44.7%, 60.7%로서 두 유전자를 동시에 검사할 때의 민감도와 음성 예측도는 흉막 생검보다는 낮았지만, 흉수 내 세포진 검사보다는 높았다. 또, 소세포암에서 p16를 이용한 민감도가 14.3%로 떨어져서 조직 유형에 따른 차이를 보였다. 결론: 본 연구 결과에서 p16과 RARB2 유전자의 과메틸화의 발견은 악성 흉수를 양성과 감별하는데 높은 특이도를 보였고, 민감도 역시 흉수 내 세포진 검사보다 높은 방법이었다. 폐암의 세포 유형에 따른 분자 생물학적 병리를 이해하고 적절한 유전자를 선정한다면 이런 결과는 더욱 향상될 수 있을 것으로 생각된다.

• 생명과학회지
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• 제28권9호
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• pp.1007-1015
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• 2018

E6AP (E6-associated protein)는 C형 간염바이러스(hepatitis C virus, HCV)의 코어 단백질 유비퀴틴화와 프로테오좀 분해를 유도하여 캡시드 조립을 저해함으로써 HCV 복제를 억제하는 것으로 알려져 있다. 반면에 HCV 코어 단백질은 숙주의 항바이러스 방어계에 대항하고 자신의 유비퀴틴-의존적 프로테아좀 분해를 막기 위하여 DNA 메틸화를 통하여 E6AP 발현을 저해하는 전략을 진화과정에서 획득하였다. 본 연구에서는 HCV 코어 단백질이 E6AP 발현을 저해하는 기전을 밝혀내고자 하였다. HCV 코어 단백질은 HepG2 세포에서 DNA 메틸화 효소들인 DNMT1, 3a 및 3b의 단백질 수준과 효소 활성을 증가시켜 프로모터 과메틸화를 통하여 E6AP 발현을 저해하였지만 p53를 발현하지 않는 Hep3B 세포에서는 이러한 효과들이 관찰되지 않았다. 흥미롭게도 Hep3B 세포에 p53만 과발현시키면 HCV 코어 단백질이 없더라도 DNMT가 활성화되고 프로모터 과메틸화를 통하여 E6AP 발현이 저해되었다. 또한 p53 녹다운 및 과발현 실험을 통하여 p53 활성화가 HCV 코어 단백질의 효과에 필수적임을 알 수 있었다. 이로 인하여 Hep3B 보다 HepG2 세포에서 낮은 수준의 유비퀴틴화된 HCV 코어 단백질이 검출되었다. 따라서 HCV 코어 단백질은 p53-의존적으로 자신의 유비퀴틴-매개성 프로테아좀 분해를 저해한다.

• 대한예방의학회:학술대회논문집
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• 대한예방의학회 2001년도 춘계 심포지움 연제집
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• pp.90-90
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• 2001

• 대한예방의학회:학술대회논문집
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• 대한예방의학회 2001년도 춘계 심포지움 연제집
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• pp.91-91
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• 2001

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제60권2호
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• pp.160-170
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• 2006

연구배경 : 종양억제유전자인 $p16^{INK4a}$는 promoter region의 과메틸화로 인해 비소세포폐암의 발생에 관여하는 것으로 잘 알려져 있지만 폐암의 진단 방법으로 사용할 수 있는지는 아직까지 명확하지 않다. 이에 저자들은 비소세포폐암과 염증성 폐질환 환자의 가래와 혈액 및 조직에서 $p16^{INK4a}$ 메틸화의 발현 정도와 발현 일치 정도를 알아보고자 하였다. 방 법 : 폐종양을 주소로 내원하여 혈액, 가래 및 조직 검사를 시행한 후 최종적으로 비소세포폐암(18명)과 염증성 폐질환(5명) 진단을 받은 23명을 대상으로 하였다. 각 표본에서 DNA를 추출한 후 메틸화 특이성 중합효소연쇄반응법을 이용하여 $p16^{INK4a}$ promoter region의 메틸화 양상을 비교 분석하였다. 결 과 : 혈액에서는 비소세포폐암 그룹(88.9%, 18명중 16명)이 염증성 폐질환 그룹(20.0%, 5명중 1명)보다 $p16^{INK4a}$ 메틸화 발현이 증가하였으며(P=0.008), 가래에서는 비소세포폐암 그룹(12명중 10명)과 염증성 폐질환 그룹(5명중 4명)의 발현 차이는 없었다(P=1.00). 조직은 비소세포폐암 그룹에서 8명중 6명(75.0%)이 $p16^{INK4a}$ 메틸화가 나타났다. 혈액, 가래 및 조직에서 $p16^{INK4a}$ 메틸화의 발현 일치율은 7명 중 4명이 일치한 57.1%를 보였다. 결 론 : 비소세포폐암 그룹에서 염증성 폐질환 그룹보다 혈액의 $p16^{INK4a}$ 메틸화가 증가하였고 조직과의 일치율도 높았다. 따라서 폐암이 의심되는 고 위험 인자가 있는 환자에서 혈액의$p16^{INK4a}$ 과메틸화는 비소세포폐암과 염증성 폐질환을 감별하는데 유용하게 사용될 수 있을 것으로 생각한다.

• 대한예방의학회:학술대회논문집
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• 대한예방의학회 2001년도 제53차 추계 학술대회 연제집
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• pp.314-315
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• 2001

• 한국발생생물학회지:발생과생식
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• 제14권4호
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• pp.253-259
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• 2010

DNA 메틸화 (DNA methylation)는 유전자의 발현을 조절하는 대표적인 후생학적 조절기작 (epigenetic regulation) 중에 하나이다. DNA 메틸화 양상은 생식세포 형성과정 및 배 발생단계에서 탈메틸화 (demethylation)와 de novo 메틸화의 드라마틱한 변화가 일어난다. 또한 이러한 DNA 메틸화는 배아줄기세포 (embryonic stem cells, ESCs)에서 특징적인 양상을 보이는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 생쥐 수정란 유래 배아줄기세포와 체세포핵이식 배아줄기세포 (nuclear transplanted ESCs)를 이용해서 대표적 각인유전자 (imprinting genes)로 알려진 Snrpn, Igf2r, H19 유전자들에 대한 메틸화 양상을 알아보고자 하였다. 연구 결과 H19 유전자에 대해서는 DNA 메틸화 양상은 수정란 유래 배아줄기세포와 체세포핵이식 배아줄기세포에서 비슷한 경향을 보였으나, Snrpn과 Igf2r의 경우에는 체세포핵이식 배아줄기세포에서 과메틸화 (hypermethylation) 경향을 보였다.

• 대한예방의학회:학술대회논문집
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• 대한예방의학회 2002년도 제54차 추계 학술대회 연제집
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• pp.396-397
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• 2002