$^{68}Ga$ has emerged as a promising candidate for non-invasive diagnostic imaging within Positron Emission Tomography (PET) because of its advantageous radiochemical characteristics ($t_{1/2}=68min$, ${\beta}^+$ yield ~89%). $^{68}Ga$ forms a stable chelation with various ligands and it is possible to be quickly and easily study using a $^{68}Ge/^{68}Ga$ generator. Commercial $^{68}Ge/^{68}Ga$ generators are chromatographic system using the inorganic materials such as alumina and tin dioxide which are employed as column matrixes for $^{68}Ge$. In this study, we tried out to make $^{68}Ge/^{68}Ga$ generator system with the $^{68}GeO_2$ microstructures for column matrix. $^{68}Ge$ tends to have stable bond with oxide as $^{68}GeO_2$ microstructures. The $^{68}GeO_2$ has been synthesized by hydrolysis of $GeCl_4$ (sol-gel method) and characterized by X-ray diffraction and scanning electron microscope for geometrical analysis. The stability of $GeO_2$ was tested using eluents with diverse solvents(water, ethanol and 0.1 N HCl). The radioactivity of $^{68}Ga^{3+}$ in eluate through $GeO_2$ was measured to prove a function as column material for a generator.
Lee, Heung Nae;Kim, Sang Wook;Park, Jeong Hoon;Kim, Injong;Yang, Seung Dae;Hur, Min Goo
방사선산업학회지
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제5권2호
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pp.101-106
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2011
The separation of germanium and gallium ion with metal oxide was introduced into the development of $^{68}Ge/^{68}Ga$ generator. Germanium and gallium within mixed solution were respectively separated by using a liquid-liquid extraction and a column chromatographic method. The separation of Ge within high concentrated hydrochloric and sulfuric acid was conducted by the extraction to $CCl_4$ and the back-extraction to 0.05 M HCl. An optimum condition of the extraction by $CCl_4$ was in 5~7 M HCl and efficiency was around 80%. The gallium was selectively separated by using $Al_2O_3$ among metal oxides as sorbents from the mixed solution in 0.04~0.10 M HCl condition.
Seelam, Sudhakara Reddy;Lee, Yun-Sang;Jeong, Jae Min
대한방사성의약품학회지
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제2권1호
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pp.22-36
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2016
$^{68}Ga$ is a promising radionuclide for positron emission tomography (PET). It is a generator-produced ($^{68}Ge/^{68}Ga$-generator) radionuclide with a half-life of 68 min. The employment of $^{68}Ga$ for basic research and clinical applications is growing exponentially. Bifunctional chelators (BFCs) that can be efficiently radiolabeled with $^{68}Ga$ to yield complexes with good in vivo stability are needed. Given the practical advantages of $^{68}Ga$ in PET applications, gallium complexes are gaining increasing attention in biomedical imaging. However, new $^{68}Ga$-labeled radiopharmaceuticals that can replace $^{18}F$-labeled agents like [$^{18}F$]fluorodeoxyglucose (FDG) are needed. The majority of $^{68}Ga$-labeled derivatives currently in use consist of peptide agents, but the development of other agents, such as amino acid or nitroimidazole derivatives and glycosylated human serum albumin, is being actively pursued in many laboratories. Thus, the availability of new $^{68}Ga$-labeled radiopharmaceuticals with high impact is expected in the near future. Here, we present an overview of the different new classes of chelators for application in molecular imaging using $^{68}Ga$ PET.
전립선암 환자의 전이성 질환 진단을 위해 사용되는 양전자 방출 단층촬영용 [68Ga]PSMA-11 주사액은 자동화 생산 방법을 통해 높은 재현성과 우수한 방사화학적 수율 및 순도를 얻을 수 있으며 제조 시 작업자의 방사선 피폭을 최소화할 수 있다. 이를 위해 적용한 비 카세트 방식과 카세트 방식의 자동 합성 방법을 소개하고 비교하고자 한다. [68Ga]PSMA-11 주사액의 자동화 생산을 위해 68Ge/68Ga generator 50 mCi(iThemba LABS, Johannesburg, South Africa), 주사기 펌프 NE-1000(New Era Pump System, New York, USA)을 사용하였으며, 자동 합성 장치는 비 카세트 방식의 TRACERlab FXN pro(GE Healthcare, Liege, Belgium)와 카세트 방식의 BIKBox(BIK THERAPEUTICS Inc., Seongnam-si, Republic of Korea)를 사용하였다. 0.6 N 염산 용액 6 mL의 주사기가 장착된 실린지 펌프를 68Ge/68Ga generator의 inlet-line과 연결하고 outlet-line은 자동 합성 장치와 연결한 후 자동 합성장치와 동시에 작동하였으며, 2 mL/min의 속도로 68Ga을 용출하였다. 초기 약 1.7 mL은 waste vial로 용출 시켰고, 그 후 2.5 mL은 반응용기로 용출하여, 방사능 농도가 높은 2.5 mL의 용액만 표지 과정에 이용하였다. 반응 용액의 pH를 HEPES buffer 용액으로 조절한 후 전구체와 95 ℃에서 15분간 반응하였으며, C18 light 카트리지를 이용, 분리·정제 하였다. 50% 에탄올/생리식염수 희석액으로 최종 화합물을 용출하고 생리식염수를 추가한 후 멸균 필터 함으로써 제조를 완료하였다. 각각의 자동 합성 장치에서 제조된 [68Ga] PSMA-11 주사액의 품질관리를 시행하고 장단점을 비교하였다. 총 합성 시간은 각각 25±3분(비 카세트 방식), 23±3분(카세트 방식)이 소요되었으며, 방사화학적 수율은 멸균 필터 후 비 카세트 방식이 65.5±5.7%(n=45, non-decay corrected), 카세트 방식이 61.6±4.8%(n=98, non-decay corrected)였다. 비 카세트 방식은 장비 세척과 시약 준비 시간으로 인해 합성 전 준비 시간이 약 120분 소요되었고, 카세트 방식은 세척과 시약 준비 과정이 없어 합성 전 준비 시간은 약 20분 소요되었다. 비 카세트 방식 자동 합성 방법은 방사화학적 수율과 비용적 측면에서 카세트 방식 대비 높은 장점을 가지나, 제조 준비 단계에서의 편의성과 장비 유지 보수 측면에서는 카세트 방식이 장점을 가진다.
Germanium-68/gallium-68 (68Ge/68Ga) 제너레이터는 의료용가속기에 비해 크기가 작아 공간적 활용도가 높고 유지비가 저렴하고, Ga-68 표지 방사성의약품의 생산방식이 간편하기 때문에 세계적으로 사용빈도가 급격히 증가하고 있다. 이에 본 연구에서는 제작비용이 낮으며 사용이 쉽고 유지보수가 용이한 Ga-68 표지 방사성의약품 전용 자동합성장치를 개발하고자 하였다. 본 연구에서 개발한 자동합성장치에 사용된 부품들은 대부분 국내에서 생산된 제품들을 사용하여 생산 단가를 낮추었고, 자체 구동프로그램을 개발하여 사용자 편의성을 높였다. 또한, 자동합성장치의 시스템 평가를 통해 작동에 이상이 없음을 확인하였고, 68Ga-DOTA-[Tyr3]-octreotide 합성 프로그램을 사용하여 조제 시 안정된 표지 수율과 임상적용 기준을 만족하는 품질관리 결과를 획득하였다. 최근 다양한 Ga-68 표지 방사성 의약품이 개발되고 있어 본 연구를 통해 개발한 방사성의약품 전용 자동합성장치는 추후 보다 유용하게 사용될 것으로 사료된다.
목적: $^{68}$Ge/$^{68}$Ga-제너레이터에서 생산되는 PET용 방사성동위원소인 $^{68}$Ga을 NOTA와 DOTA에 표지하는 조건을 확립하고 이의 안정성 및 단백질 결합 특성을 연구하였고, 여러 가지의 금속이온 공존시 표지효율에 미치는 영향도 관찰하였다. 대상 및 방법: 여러 가지 농도의 NOTA 3HCl과 DOTA 4HCl에 $^{68}$Ge/$^{68}$Ga-제너레이터에서 0.1 M HCl로 용출한 $^{68}$GaCl$_3$ 6.66$\sim$272.8 MBq 1.0 mL와 합치고 초산나트륨 또는 탄산나트륨 완충액을 사용하여 다양한 pH 조건에서 반응하였다. 다양한 금속이온(CuCl$_2$, FeCl$_2$, InCl$_3$, FeCl$_3$), GaCl$_3$, MgCl$_2$, CaCl$_2$)과 0.373 mM NOTA를 $^{68}$Ga(6.77$\sim$8.58 MBq)으로 표지할 때 표지효율을 관찰하였다. $^{68}$Ga의 표지효율은 ITLC-SG고정상으로 하고 아세톤과 생리식염수를 이동상으로 하여 측정하였다. 최적의 pH 조건에서 $^{68}$Ga-NOTA와 $^{68}$Ga-DOTA를 표지한 후 4 시간 동안 안정성을 확인하고, 사람 혈청에서의 단백질 결합능을 평가하였으며, 지용성 정도를 측정하기 위하여 octhanol distribulion 실험을 실시하여 log P값을 구하였다. 결과: $^{68}$Ga-NOTA와 $^{68}$Ga-DOTA의 치적 표지 pH 조건은 각각 pH 6.5와 3.5였고, NOTA는 실온에서 표지가 잘 되었으나 DOTA는 가열이 필요하였다. MgCl$_2$와 CaCl$_2$의 존재는 $^{68}$Ga-NOTA의 표지 효율에 영향을 미치지 않았으나 CuCl$_2$, FeCl$_2$, InCl$_3$, FeCl$_3$, GaCl$_3$이 존재할 경우에는 표지효율이 감소하였다. $^{68}$Ga-NOTA와 $^{68}$Ga-DOTA는 실온에 그대로 두거나 사람혈청과 37$^{\circ}C$에 두었을 때 4 시간 이상 안정하였고, 사람 혈청 단백질 결합능은 2.04$\sim$3.32%로 낮았으며, log P 값은 -3.07로 수용성을 보였다. 결론: $^{68}$Ga의 표지에는 NOTA가 DOTA에 비하여 이상적인 양기능성 킬레이트제로 쓰일 수 있음을 알았다. 또한 $^{68}$Ga-NOTA는 금속이온 존재시 표지효율이 떨어질 수 있지만 안정하고 낮은 단백질 결합을 보였다.
$^{68}Ga$ 방사성 핵종은 $^{68}Ge/^{68}Ga$ 제너레이터에서 생산되는 양전자 방출핵종으로서 PET 검사에 이용되는 방사성 핵종이다. $^{68}Ga$은 67.8분의 반감기를 가지고 88.9 %의 ${\beta}$+ 붕괴와 11.1 %의 전자포획으로 $^{68}Zn$으로 붕괴된다. ${\beta}$+ 붕괴 과정에서 87.7 %는 기저상태의 $^{68}Zn$로 붕괴되며, 1.2 %는 여기상태의 $^{68}Zn$로 붕괴된다. 여기상태의 $^{68}Zn$은 1.077 Mev의 ${\gamma}$선을 방출하며 기저상태의 $^{68}Zn$가 된다. 이때 방출되는 1.077 Mev의 ${\gamma}$선을 Prompt Gamma라 하며, Prompt Gamma-ray가 환자와 상호작용하게 되면 저에너지 ${\gamma}$선의 산란선이 발생되게 되는데 이 산란선이 PET의 동시계수 회로에 검출되어 질 수 있다. 이 연구의 목적은 $^{68}Ga$을 이용하는 PET검사 중 신경내분비 종양진단에 사용되는 $^{68}Ga$-DOTATOC PET/CT영상에 Prompt Gamma-ray 보정 전 후의 표준섭취계수(SUV)를 평가해 보고자 하였다. $^{68}Ga$-DOTATOC PET/CT를 시행한 15명의 환자에 대해서 병변부위(Pancreas, Liver, Thoracic Spine, Brain)와 정상으로 섭취되는 조직(Pituitary, Lung, Liver, Spleen, Kidney, Intestine)의 SUVmax와 SUVmean을 비교하였으며, 임상영상의 정량적 평가를 위해 Target to Background Ratio(TBR)을 산출하여 비교하였다. Prompt Gamma-ray 보정 후 Thoracic Spine을 제외한 병변부위와 Pituitary를 제외한 정상조직에서 SUVmax, SUVmean은 높은 값을 나타내었으며, TBR은 Prompt Gamma-ray 보정 전 후 각각 $51.51{\pm}49.28$, $55.50{\pm}53.12$로 보정 후 높은 값을 나타냈다. (p<0.0001)
68Ga-PSMA-11은 전립선특이막항원(PSMA)에 결합하는 Glu-urea-Lys 기반 리간드에 68Ga 방사성동위원소를 표지한 PET 제제로, 재발성 전립선암 및 전이의 진단과 치료를 위한 영상화에 널리 사용한다. 그러나 의료기관에서 68Ga-PSMA-11을 제조하고 품질검사 시험 결과가 나올 때까지의 시간은 평균 60분 이상 소요되어, 하루에 사용할 수 있는 68Ge/68Ga 제너레이터 용량이 제한된다. 또한 제너레이터의 1,110 MBq (30 mCi)의 명목상 활성을 제공하지만 시간이 지남에 따라 감소하고, 표지 수율이 불규칙적으로 저하된다. 이로 인해 의료기관에서는 추가 조제를 통해 동일한 용출을 유지해야 하며, 이 과정에서 작업자의 피폭 위험이 증가하고, 환자의 대기 시간이 길어지며, 제조 스케줄 조정이 불가피한 임상적 문제가 발생한다. 본 연구는 이러한 문제를 해결하기 위해 68Ga-PSMA-11의 조제 시간을 단축하고 자동합성장치를 최적화하는 것을 목표로 하였다. 자동합성장치를 이용한 합성 절차에서 68Ga과 PSMA-11 전구체의 반응 시간을 단축하고 불순물 제거 세척 단계의 횟수를 조절하여 동일한 품질을 유지하면서도 더 신속하고 경제적인 방법을 시험했다. 그 결과, 최종 합성 시간을 30분에서 20분으로 단축하였고, HEPES 함량, 잔류용매 EtOH 함량, 방사화학적 순도 등의 품질 기준을 만족시켰다. 이는 추가 조제로 인한 작업자의 피폭 문제와 환자의 대기 시간을 줄이고, 제조 스케줄 조정에도 문제가 없는 최적의 절차로 임상에서 적용할 수 있음을 시사한다.
The flow characteristics of fluid were measured using radioactive tracer in pilot scale digester with tray motion mixer. In consideration of the detection volume of the detector and the size of the digester, 20 detectors were installed in the digester. The radioactive tracer eluted 8 mCi of $^{68}Ga$ from $^{68}Ge/^{68}Ga$ generator was injected into the digester bottom. After radiotracer injection, the flow pattern was measured on the basis of the initial movement of the tracer until its diffusion completely. Most of tracer moved to the wall along the bottom of the digester, and then rose along the wall. The other tracer moved up along the mixer, and then moved to the wall direction along the surface.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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