THP-보호 싸이오에터의 내향 절단에 의한 싸이오아세탈 합성

Thioacetal Formation via Endo-cleavage of THP-protected Thioethers

INTRODUCTION

다양한 유기 화합물의 합성 과정에서는, 분자의 특정부분이 반응에 필수적인 시약이나 화학적 환경에 의해 손상되거나 변형될 위험이 있다. 이러한 문제를 방지하기 위해, 다단계 유기 합성 계획에서는 특정 작용기의 불필요한 반응성을 차단하고 부산물 생성을 억제하기 위한 보호기(protecting group)의 도입이 필수적이다. 보호기는 원하는 조건에서 안정하게 유지되며, 이후 선택적인 조건하에서 제거되어 원래의 작용기를 복원하는데, 이를 탈보호(deprotection) 반응이라고 한다.¹

보호기에 사용되는 다양한 화합물 중 3,4-dihydro-2Hpyran (DHP)은 육각형의 불포화 이종고리 화합물로, 산소원자에 인접한 이중 결합을 포함하고 있다. 유기합성에서 DHP는 알코올의 보호기로써 2-tetrahydropyranyl (THP)기를 도입하는데 사용되며, DHP와 알코올의 반응은 THP 에터를 형성한다.^2-4

Tetrahydropyranylation은 대부분의 비산성 시약에 대한 THP 에터의 안정성과 약산성 조건에서 손쉽게 제거될 수 있다는 점에서 알코올의 보호기 도입 방법 중 가장 널리 활용되는 방법이다.^1,5 일반적으로 양성자성 산(HCl 및 p-toluenesulfonic acid (PTSA)) 촉매가 알코올의 tetrahydropyranylation 및 detetrahydropyranylation에 사용된다.⁶ 그 외에도 THP기의 제거 방법으로 알코올성 용매 내 황산, 루이스산, 수화 아세트산, selectflour, pyridinium p-toluenesulfonate 등이 사용되어 왔다.^10-13

뿐만 아니라, THP는 싸이올의 보호에도 효과적이며, 이로 인해 다양한 유기합성 반응에서 안정적인 보호기로 인정받고 있다.^7,8 예를 들어, Fmoc-CysOH의 보호반응은 PTSA의 존재 하에 dichloromethane (MC)에서 1시간 동안 실온으로 반응시킴으로써 좋은 수율을 보인다.⁹

위와 같이 THP는 주로 알코올이나 싸이올의 보호기로써 사용되고 있지만 보호반응으로 합성된 THP 에터는 이론적으로 두 가지 형태의 C-O 결합 절단이 가능하다 : 외향적(exo) 절단과 내향적(endo) 절단이다. 그 대표적인 예로는 글리코사이드의 결합 절단이 있다. 글리코사이드는 루이스 산과 반응하여 아노머 중심에서 두 가지 형태의 CO 결합 절단이 이루어진다. 외향 절단은 수용액 또는 알코올성 용액에서 일반적으로 관찰되는 반응 방식이며, 내향 절단은 비양성자성 용매에서 dimethylboron bromide와 같은 강한 루이스 산 또는 친핵성 유기금속 시약을 통해 유도될 수 있다.^14-17 이러한 기존의 내향 절단 반응은 비양성자성 용매의 높은 휘발성과 독성 그리고 강한 루이스산 및 친핵성 유기금속 시약의 민감성으로 그린 케미스트리 관점에서 보면 불리하기 때문에 반응 조건 개선이 필요하다.

본 연구에서는 PTSA를 촉매로사용하여 thiophenol과 benzyl mercaptan의 tetrahydro-pyranylation과 detetra hydropyranylation 반응을 진행하였고, detetrahydro-pyranylation과정 중 THPthioether에서 외향과 내향 결합 절단이 둘 다 나타나는 것을확인하였다.

Figure 1. Exo-cleavage and endo-cleavage of THP-protected thiol in alcoholic solution.

EXPERIMENTAL

합성에 사용한 시약은 Thiophenol (1b, 대정화금), benzyl mercaptan (2b, TCI), 3,4-dihydro-2H-pyran (DHP, TCI), ptoluenesulfonic acid monohydrate (PTSA, Sigma-aldrich)으로 추가 정제 없이 사용하였다. 반응에 사용된 용매는 삼전 순약 Extra pure (EP) grade를 사용하였다.

핵자기 공명 스펙트럼은 (FT-NMR, AVANCE Ⅲ HD 400, Bruker Biospin)로 분석하였고, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC, LC-6000, FUTECS Co., Ltd.)로 분석하였다.

2-(Phenylthio)tetrahydro-2H-pyran (1a)

Dichloromethane 100 mL에 thiophenol (1b) (2 g, 18.2 mmol, 1 eq), PTSA (0.345 g, 1.82 mmol, 0.1 eq)을 첨가하고 DHP(1.68 g, 20.0 mmol, 1.1 eq)을 천천히 첨가한 후, 실온으로 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응이 종결된 후 용매를 제거하고 ethyl acetate와 물로 유기층을 분리시킨다. 추출한 유기층을 농축한 후, column chromatography (dichloromethane)로 분리 정제하여 화합물 2-(phenylthiol)tetrahydro-2H-pyran (3.47g, yield 98 %)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.72 (m, 3H), 1.54 (quint, J = 5.2 Hz, 2H).

2-(Benzothio)tetrahydro-2H-pyran (2a)

Dichloromethane 100 mL에 benzyl mercaptan (2b) (1g, 8.05 mmol, 1eq), PTSA (0.153 g, 0.805 mmol, 0.1 eq)을 첨가하고 DHP (0.745 g, 8.85 mmol, 1.1 eq)을 천천히 첨가한다. 실온으로 1.7시간 동안 교반시킨다. 반응이 종결된 후 용매를 제거하고 ethyl acetate와 물로 유기층을 분리시킨다. 추출한 유기층을 농축한 후, column chromatography (dichloromethane)로 분리 정제하여 화합물 2-(benzylthio)tetrahydro-2H-pyran(1.64 g, yield 98%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.30 (m, 4H), 7.24 (t, , J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.76(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.46 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.51 (m, 4H).

Scheme 1. Synthetic scheme of compound 1b/2b and 1c/2c.

Thiophenol (1b) and 5,5-Bis(phenylthiol)pentan-1-ol (1c)

Methanol 10 mL에 화합물 1a (0.10 g, 0.51 mmol, 1 eq), PTSA (0.0490 g, 0.258 mmol, 0.5 eq)을 첨가한다. 반응 용액을 3시간 동안 환류 교반시킨다. 반응이 종결된 후 용매를 제거하고 ethyl acetate와 물로 유기층을 분리시킨다. 추출한 유기층을 농축한 후, column chromatography (dichloromethane)로 분리 정제하여 화합물 thiophenol (1b) (yield 2.54 %)과 5,5-bis(phenyl thiol)pentan-1-ol (1c) (0.12 g, yield 82.20 %)을 얻었다.

(1c) compound : ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.32 (br s, 2H), 1.75 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.56 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (quint, J = 7.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ 134.2, 132.0, 129.5, 127.9, 60.9, 56.12, 35.4, 32.3, 23.4.

Benzyl mercaptan (2b) and 5,5-Bis(benzylthio)pentan-1-ol (2c)

Methanol 10 mL에 화합물 2a (0.1 g, 0.480 mmol, 1 eq), PTSA (0.0457 g, 0.240 mmol, 0.5 eq)을 첨가한다. 반응 용액을 1시간 동안 환류 교반시킨다. 반응이 종결된 후 용매를 제거하고 ethyl acetate와 물로 유기층을 분리시킨다. 추출한 유기층을 농축한 후, column chromatography (dichloromethane)로 분리 정제하여 화합물 benzyl mercaptan (2b) (yield 38.59%)과 5,5-bis (benzylthio)pentan-1-ol (2c) (0.035 g, yield 21.94%)을 얻었다.

(2c) compound : ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 7.24 (m, 6H), 4.33 (br s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.57 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 1.70 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (m, 4H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ 138.6, 129.2, 128.8, 127.2, 60.9, 55.2, 50.7, 35.4, 34.7, 32.2, 23.6.

RESULTS AND DISCUSSION

THP로 보호된 싸이올의 THP 보호기가 제거되는 반응 과정을 HPLC 장비로 관찰하였다(Fig. 2, 3) 반응 중 THP 보호기가 제거되면서 원래의 싸이올 화합물로 돌아가는 현상이 관찰되었으며, 동시에 새로운 화합물이 추가로 생성되었는데, 이를 column chromatography로 분리한 후, NMR로 구조 분석을 통해 5,5-bis(phenylthio)pentan-1-ol(1c)과 5,5-bis(benzyl thio)pentan-1-ol (2c)이 합성된 것을 확인하였다. 이를 바탕으로 여러 반응 조건에서 THP 보호기가 제거되면서 생성되는 화합물의 경향성을 확인하였다(Table 1).

Figure 2. HPLC chromatogram of (a) compound 1a, (b) 1b, (c) 1c, and (d) the reaction mixture after 1 h (compound (1a) 1 eq, PTSA 0.5 eq, methanol 10 mL, reflux). Mobile phase: acetonitrile:water (9:1), flow rate: 1.0 mL/min, detection: 254 nm, temperature: RT.

Figure 3. HPLC chromatogram of (a) compound 2a, (b) 2b, (c) 2c, and (d) the reaction mixture after 2 h (compound (2a) 1 eq, PTSA 0.5 eq, methanol 10 mL, reflux). Mobile phase: acetonitrile, flow rate: 1.0 mL/min, detection: 254 nm, temperature: RT.

Table 1. Product percent ratio of reaction using compound 1a and 2a in methanol

^a Obtained from HPLC spectrum of reaction.

Protected thiophenol (1a)은 반응에 사용되는 촉매의 양이 적으면 탈보호 반응이 소량으로 이루어지고 촉매의 양이 증가하면 합성되는 화합물 1c과 화합물 2c의 양이 증가하는 것을 확인하였다(Entry 1~7). Protected benzyl mercaptan은 상대적으로 빠르게 생성물이 형성되고 생성물 2b와 2c가 비슷한 양으로 관찰된다.

반응 초기에 산 촉매하에서 exo-cleavage에 의해 생성된 thiophenol (1b)이 친핵체로 작용하여 THP-protected thophenol(1a)의 endo-cleavage에 의해 화합물 (1c)을 생성한다. 화합물 2a도 exo-와 endo-cleavage에 의한 생성물을 확인할 수 있다. 화합물 1c와 화합물 2c는 일반적으로 무수 조건의 비양성자성 용매에서 강한 루이스산을 사용하여 싸이오아세탈 형태로 합성되는 것으로 알려져 있다.^14-17 그러나 본 연구에서 사용된 합성 방법은 기존의 문헌에 보고된 싸이오아세탈(1c, 2c)의 합성 방법과는 다르다. THP로 보호된 thiol을 양성자성 용매에서 PTSA 촉매를 사용하여 반응시킴으로써, 기존 합성방법에 비해 보다 온화한 조건으로 싸이오아세탈을 합성할 수 있었다. 본 방법은 다른 종류의 싸이올을 친핵체 반응물로 사용함으로써 새로운 hetero싸이오아세탈의 합성에도 응용 가능함을 확인하였다.