프로바이오틱스에 의한 알레르기 질환 제어 및 안전성

Control of Allergy with Probiotics and Its Safety

Abstract

Allergic diseases, including atopic dermatitis, asthma, allergic rhinitis, and food allergies, could be caused by dysbiosis that results in an immune system imbalance. The incidence of allergic diseases has been increasing and they are now one of the most common diseases throughout the world. Recently, probiotics have been suggested as an alternative intervention for the prevention and treatment of allergic diseases. Probiotics are endogenous microflora with functional effects within hosts. They have various clinical and immunological capacities and have recently been considered as a supplement for the treatment and prevention of allergic diseases. Probiotic bacteria modulate immune cells such as Th1, Th2, and regulatory T cells that are correlated with protection against atopic dermatitis, however, safety concerns for the use of probiotics have been raised. Therefore, further research is needed to clarify the efficacy and safety of probiotics in the treatment of allergic diseases.

서론

프로바이오틱스(Probiotics)란 적당량 섭취 시 숙주의 건강에 유익한 효과를 주는 살아있는 미생물을 의미한다[1]. 초기에 프로바이오틱스는 장내 미생물의 균형 유지를 통한 건강 증진에 도움을 주는 것으로 알려졌으나, 최근에는 다양한 면역 기능을 조절한다는 결과들이 제시되고 있으며, 대표적인 프로바이오틱스 균주로는 Lactobacilli, Bifidobacterium, Enterococcus 등이 있다[2]. 알레르기 질환은 체내 면역 세포가 특정 항원에 과도하게 반응하여 체내 특정 장기를 파괴하는 과민 반응 중 하나로, 면역 글로불린 E(IgE)에 의해 매개되며, 제 1형 과민반응으로 분류된다[3]. 알레르기 질환은 보조T세포 type 1(Th1)과 보조T세포 type2(Th2)의 면역 균형이 유지되어야 하는데, Th2 면역이 과도하게 반응하고, 이에 따라 불균형이 나타나며, 알레르기 질환이 발생한다. 이러한 면역 불균형은 여러 요인에 의해 나타나며, 장내 세균의 분포 또한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다[4].

그러나 한편으로는 프로바이오틱스의 효능과 안전성에 대한 논란이 지속되고 있다. 프로바이오틱스의 임상적 효능이 낮다는 연구가 지속적으로 보고되고 있으며, 식품의약품안전처 자료에 따르면, 최근 5년간(2015–2019년) 건강기능식품 중 프로바이오틱스 제품 이상 사례가 711건으로 집계되었고, 건강기능식품으로 인한 부작용 발생 이유로 피부 증상(19.1%)이 위장관 증상(32.4%) 다음으로 높았다[5]. 프로바이오틱스 시장의 급격한 확대가 나타났으나, 일부 연구에서 지속적으로 프로바이오틱스의 안전성에 대한 우려와 부작용 사례, 위약 효과 등이 보고되고 있으며, 이에 대한 논란이 끊이지 않고 있다. 따라서 본 총설에서는 프로바이오틱스의 알레르기 질환에 대한 기능성과 안전성에 대한 다양한 연구 및 현황에 대해 살펴보고자 한다.

본론

1. 알레르기 질환에서 프로바이오틱스의 작용 기전

알레르기 질환의 정확한 발병 요인은 밝혀지지 않았지만, 현재까지 제시된 가설 중 위생 가설(hygiene hypothesis)은 과학적 근거로 인해 널리 받아들여지고 있다. 이는 사회가 발전됨에 따라 깨끗한 면역 환경이 만들어지면서, 비위생적인 환경에 노출했을 때 학습하게 되는 다양한 면역 반응을 학습하지 못하게 된다. 이로 인해, 감염에 의한 Th1 면역 반응을 감소시켜서 Th1/Th2 균형이 깨지고, Th2 면역 반응이 증가하면서 interleukin-4(IL-4), IL-5, IL-13, IgE 등이 증가한다[6–8]. 이때, 프로바이오틱스 투여 시, 장내 미생물과 사이토카인 분비 변화를 촉진하여 장내 균총을 변화시키고, Toll-like receptor와 proteoglycan 인지 단백질을 조절하여 수지상 세포 활성 및 Th1 반응을 유도한다. Th1 면역 반응을 통해 Th2 반응을 억제하고, Th1/Th2 균형을 유지시켜서 체내 면역 작용의 과도 반응을 예방한다[9]. 프로바이오틱스의 또다른 작용 기전으로는 프로바이오틱스가 장 점막의 IgA를 자극하고, 알레르기 특이적 항원 B세포와 T세포 반응을 포함한다[10]. 최근 연구에서는 프로바이오틱스 섭취로 인해 체내에 T 조절세포를 확장시키고, IL-10과 같은 면역 조절 사이토카인이 발현되며, 이러한 작용은 복잡하고 다양한 유전자, Toll- like receptor 등의 상호작용을 나타내고, 장내 IgA 반응을 증가시키므로 다양한 패턴의 질병과 면역 반응에 영향을 미친다고 제시하였다[11–13].

2. 알레르기 질환에 대한 프로바이오틱스의 기능성

알레르기 질환에 대한 프로바이오틱스의 기능성 확인 연구는 현재 다양하게 보고된 바 있다 (Table 1). 아토피 피부염에 대한 프로바이오틱스의 효능 확인 연구가 가장 많은 비중을 차지하고 있었으며, 이외에도 다양한 알레르기 질환에 대한 효능 확인 연구가 수행되었다. 알레르기 질환 중 주요 4가지 질환인 아토피 피부염, 알레르기 비염, 기관지 천식, 식품 알레르기에 대한 프로바이오틱스의 기능성을 확인하고자 한다.

Table 1. Effects of probiotics on allergic diseases

1) 아토피 피부염

아토피 피부염은 만성 피부염 질환으로 영유아 때부터 발병하는 확률이 높다. 정확한 발병 원인은 밝혀지지 않았지만, 급성 아토피 피부염은 Th2(IL-4, IL-5, IL-13) 및 Th22 세포로 인해 나타나며, 만성 아토피 피부염은 Th1 세포(IFN-γ, IL-12)에 의해 발병하는 것으로 알려졌다[15,26]. 프로바이오틱스의 아토피 피부염 기능성 확인 연구는 비교적 많이 이루어진 편이다. NavarroLópez et al.의 연구에 따르면, Bifidobacterium과 Lactobacillus casei 투여 시, 아토피 피부염 완화제인 corticosteroid의 사용이 감소함을 확인하였다[14]. Shin et al.의 연구에서는 아토피 피부염 유발 마우스에게 Bifidobacterium과 유산균을 8주간 투여한 결과, 아토피 피부 증상이 완화되었고, 조절 T세포가 감소하였으며[15], 또다른 연구에서는 마우스에게 L. casei를 투여한 결과, 피부에서 조절 T세포가 증가하였다[27]. 하지만 일부 연구에 의하면, 아토피 피부염 환자 대상으로 프로바이오틱스 효능 확인을 위한 메타분석을 실시한 결과, 통계적 유의차가 없었다[28,29].

2) 알레르기 비염

알레르기 비염에 대한 프로바이오틱스의 효능은 논란이 지속되고 있다. 2014년까지의 알레르기성 비염에 대한 프로바이오틱스의 예방 효과를 제시하기에는 연구가 부족하다고 결론지었다 [30]. Giovannini et al.의 연구에서는 L. casei가 64명의 미취학 아동의 알레르기성 비염 증상은 완화시켰다고 보고하였다[31]. 하지만 또다른 연구에서는 알레르기성 비염 환자에게 알레르기를 유도하고 Lactobacillus GG를 투여한 결과, 증상이 호전되지 않았으며, 알레르기 물질에 대한 알레르기 유도 완화 작용도 나타나지 않았다[32]. PubMed 데이터베이스와 논문 검색 결과, 프로바이오틱스는 알레르기성 비염을 완화시켜주고, 삶의 질을 향상시킨다고 제시하였다. 하지만 프로바이오틱스 섭취군의 혈중 수치 혹은 면역학적 수치에서 유의한 차이가 없었으며, 이러한 결과로 미루어 보아 프로바이오틱스의 알레르기성 비염에 대한 예방 및 치료 효과는 추후 연구가 더욱 이루어져야 한다고 밝혔다[33,34].

3) 기관지 천식

기관지 천식에 대한 프로바이오틱스의 기능성 확인 연구는 다소 적은 편이며, 그 효능 또한 낮다고 보고된 연구가 다수이다. 하지만 최근 일부 균주가 기관지 천식의 치료 효과가 있는 것으로 나타났는데, Lactobacillus gasseri A5가 6–12세의 천식 환자에게서 염증 및 임상 반응의 완화 효과가 있었고, 폐 기능이 향상되었다[35]. 또한 Gutkowski et al.의 연구에서는 Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus bulgaricus 혼합물 투여 시, 폐기능 향상 및 IFN-γ와 IL-10의 수치도 증가하였다[36]. 반면 또다른 연구에서는 임산부 또는 1세 이하의 영아 대상으로 프로바이오틱스를 투여하고 천식 예방 효과를 조사한 연구를 모아 메타 분석을 실시한 결과, 통계적 유의차가 없어 예방 효과가 없다고 제시하였다[37]. 또한 아토피 피부염에 효과를 보인 프로바이오틱스는 기관지 천식에 대한 효과가 나타나지 않았다[38]. 또한 Vilagoftis et al.의 보고에 의하면, 기관지 천식에 대한 프로바이오틱스의 1차 예방 연구는 수행된 바 없었으며, 따라서 기관지 천식에 대한 프로바이오틱스의 효과 확인을 위한 더 많은 연구가 필요하다고 밝혔다[39].

4) 식품 알레르기

식품 알레르기는 특정 식품에 대해 면역반응이 과도하게 발현되는 것으로, 유아기 때 우유, 땅콩 등의 단백질 섭취 시 면역 관용이 일어나지 않으면서 알레르기가 생길 수 있다[35]. 이는 장내 면역 체계가 불안정하여 나타난 것으로, 프로바이오틱스의 주요 기능성으로 알려진 장 상피의 장벽 유지, 장 염증 반응 억제 및 점막의 IgA 생성, 내성 면역 반응 등을 통해 완화될 것으로 판단된다[40,41]. 최근 한 연구에서는 땅콩 알레르기 환자에게 Lactobacillus rhamnosus와 peanut oral immunotheraphy 동시 투여 시 IgE 수치가 감소했고, 89.7%가 치료 효과를 나타냈다[42]. 또한 L. rhamnosus GG와 단백질이 완전히 가수분해된 우유 투여 시, 면역 관용을 나타낸 유아는 80%에 달했다[43]. 하지만 대부분의 식품 알레르기 치료에 대한 프로바이오틱스의 효능 연구 결과는 그 효과가 낮은 것으로 나타났다[44,45]. Castellazzi et al.의 연구에서는 계란 또는 우유에 알레르기가 있는 학생을 대상으로 3개월간 프로바이오틱스를 투여하였으나, 면역반응 또는 알레르기 완화 반응에 효과가 나타나지 않았다. 따라서 식품 알레르기에 대한 프로바이오틱스의 기능성 확인 연구는 추가적인 연구를 통해 명확히 증명할 필요가 있다[46].

3. 프로바이오틱스의 안전성

프로바이오틱스의 알레르기성 질환에 대한 예방 및 치료 효과는 위에서 기술한 바와 같이 일부 효능이 있지만, 아직 결론을 도출하기 이르다. 일부 연구에서는 프로바이오틱스가 소화기관 내에서 히스타민을 생산하고[47], 과량의 생산된 히스타민은 알레르기와 유사한 증상을 나타내는 연구결과가 있으며[48], 이러한 이유로 피부 발진 및 알레르기 질환 등으로 이어지는 부작용이라고 볼 수 있다. Cuello-Garcia et al.의 연구에서 29명의 무작위 대조 시험 결과, 프로바이오틱스가 알레르기성 질환 예방에 유의차가 없음을 나타냈다[30]. 또한, 최근 연구에서는 프로바이오틱스의 대표 균주 중 하나인 Bifidobacterium adoloscentis 가 IL-17을 증가시켜 염증성 장질환(IBD; inflammatory bowel disease)과 류머티스 관절염을 야기할 수 있음을 제시했다[49]. 유럽의 EFSA와 미국 FDA에서는 프로바이오틱스를 건강기능식품 보충제로만 허용하고 있으며, 특히 미국 소아과학회, 국립 알레르기 및 전염병 연구소, 유럽 알레르기 및 임상 면역 학회, 유럽 소아소화기 학회, UN/WHO의 FAO 등의 규제 기관에서는 프로바이오틱스를 알레르기 질환의 1차 예방제로 사용하지 말 것을 권고하였다[50]. 또한 2002년 WHO와 FAO에서 발표한 프로바이오틱스의 4가지 주요 부작용으로는 전신 감염, 유해 대사 작용, 민감한 개인의 면역 과도 반응 및 유전자 변형 등이 제시되었다[51].

결론

최근 몇 년간 프로바이오틱스 시장은 급격한 성장률로 확대되고 있으며, 다양한 기능성을 가진 프로바이오틱스 제품이 출시되고 있다. 위의 다양한 연구 결과로 미루어 보아, 프로바이오틱스는 다양한 알레르기성 질환에 대해 잠재적으로 치료 및 예방 효과가 있는 것을 확인하였다. 하지만 대부분의 연구는 일부 균주에 대해서만 효과를 확인했으며, 효과가 나타나지 않은 연구도 다수 존재하였다. 따라서 알레르기성 질환에 대한 프로바이오틱스의 기능성을 일반화하기에는 타당하다고 판단하기에 부족하며, 추가적인 연구를 통해 입증해야 할 것으로 판단된다. 또한 프로바이오틱스는 Th1, Th2, 조절 T세포 등의 세포성 면역 반응을 조절하여 균형을 유지하는 것은 일반적으로 잘 알려져 있지만, 이와 알레르기성 질환과의 정확한 작용 기전에 대해서는 연구가 이루어지지 않았다. 따라서 추후 연구에서는 프로바이오틱스의 알레르기성 질환 완화 작용에 영향을 미치는 기전을 확인할 필요가 있다고 사료된다. 

Conflict of Interest

The authors declare no potential conflict of interest.