A New and Versatile Synthesis of Thioflavanones from 2-Fluorobenzoic Acids

2-플루오로벤조산으로부터 싸이오플라바논의 새롭고 다양한 합성

결과 및 고찰

2'-Fluoroacetophenones (2)의 합성

2-Fluorobenzoic acids (1)를 THF에 녹인 후 2당량의 CH3Li을 0 ℃에서 서서히 첨가하여 교반하면 lithium 2-fluorobenzoates에 친핵성 첨가가 일어나면서 반응 혼합물이 엷은 오렌지 색으로 변화되었다. 15분 동안 교반하여 반응을 완결한 후, 혼합물을 1 N HCl 수용액으로 담금질하고, 추출 후 농축한 잔유물을 Kugelrohr 장치를 사용하여 증류하면 2'-fluoroacetophenones (2)이 얻어졌다(Scheme 1). 그러나 2-bromobenzoic acid를 THF에 녹인 후 2당량의 CH3Li을 0 ℃에서 첨가하여 상온으로 온도를 올리면서 24시간 교반해도 2'-bromoacetophenone은 30％ 밖에 얻어지지 않았다. 이렇게 2-haloacetophenone의 합성에서 2-fluoro 기가 2-bromo 기보다 효과적이었으며, 2는 1로부터 한 단계로 합성되었다. 1의 벤젠 고리의 3, 4, 5-위치에 F, Cl, Br와 같은 전자 끌기기 및 4, 5-위치에 CH3, CH3O와 같은 전자 주기기의 종류에 관계없이 2가 높은 수율로 합성되었다(2a: 88％, 2b: 81％, 2c: 79％, 2d: 87％, 2e: 65％, 2f: 94％).

Scheme 1.

1-(2-Fluorophenyl)-3-(hetero)aryl-2-propen-1-ones (3) 의 합성

THF에 용해된 2와 (hetero)aryl aldehydes의 혼합물에 0 ℃에서 메탄올에 용해된 1당량의 0.5 N KOH 용액을 첨가하고 상온으로 온도를 올리면서 4~12시간 동안 교반하면 첨가 및 축합이 일어나면서 반응 혼합물이 엷은 노란색으로 관찰되었다.13 반응이 완결된 후 1 N HCl 수용액으로 중화하고 용매를 휘발시킨 후 추출하였다.

농축한 잔유물을 20％ EtOAc/n-hexane을 용출 용매로하여 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피 혹은 5％ EtOAc/nhexane에서 재결정하면 1-(2-fluorophenyl)-3-(hetero) aryl-2-propen-1-ones (3)이 76−90％의 수율로 얻어졌다. 2의 벤젠고리의 3,4,5-위치에 F, Cl, Br, CH3, CH3O 및 benzaldehydes 의 벤젠 고리의 2,3,4-위치에 Cl, CH3, CH3O와 같은 작용기의 종류에 관계없이 3이 높은 수율로 합성되었다. 더욱이 2-furyl, 2-thienyl, 3-pyridyl 기를 포함하는 heteroaryl aldehydes도 2와 반응하여 해당하는 3이 각각 90％, 86％, 82％의 수율로 합성되었다.

Thioflavanones (5)의 합성

3으로부터 thioflavanones (5)의 합성을 위하여 처음에 1-(2-fluoro-4-methoxy)-3-(2-methoxyphenyl)-2-propen-1-one (3dj)을 모델 화합물로 하여 EtOH 용매에서 sodium sulfide를 첨가하여 10시간 동안 환류하였으나, 2',7-dimethoxythioflavanone (5dj)이 35％의 낮은 수율로 얻어졌다. 그러나 3dj에 EtOH에 현탁된 sodium hydrosulfide를 첨가하여 10시간 동안 환류했을때 5dj가 89％의 수율로 얻어졌다. Sodium hydrosulfide에 의한 thioflavanone 합성의 할로젠 효과를 측정하기 위하여 1-[2-fluoro(chloro, bromo)phenyl]-3-(4-chlorophenyl)-2-propen-1-one을 EtOH에 녹인 후, sodium hydrosulfide를 첨가하여 80 ℃에서 각각 7, 30, 36시간 동안 환류했을 때 4'-chlorothioflavanone이 각각 81％, 53％, 62％의 수율로 얻어졌으며 2-fluoro 기가 치환된 3이 5의 합성에 가장 효과적이었다.

3의 5로의 전환은 sodium hydrosulfide가 3에 1,4-첨가하여 생성된 thiolate 중간체(4)가 곧바로 6각형 고리를 형성하면서 분자 내 친핵성 첨가를 일으키고 sodium fluoride가 이탈되면서 5를 생성하는 것으로 생각된다. 3에서 1,4-첨가가 먼저 일어나는 것은 EtOH 용매에서 2'-fluoroacetophenone에 sodium hydrosulfide를 첨가하여 80 ℃에서 3시간 동안 환류해도 2'-mercaptoacetophenone이 전혀 얻어지지 않는데서 알 수 있다. 더욱이 K2CO3 하에서 hydrogen sulfide와 반응하여 생성된 hydrosulfide 음이온은 α,β-불포화 카보닐 화합물에 1,4-첨가하여 해당하는 β-mercapto 유도체를 생성하고,14 β,β'-dichloro vinyl 케톤을 sodium hydrosulfide로 치환하여 얻어진 β-mercapto β'-chloro vinyl 케톤은 분자 내치환으로 thiochromen-4-ones을 생성한다는 보고15도 이러한 사실을 뒷받침한다.

반응이 완결된 후 EtOH 용매를 감압 하에서 휘발시키고 추출하여 농축한 잔유물을 10％ EtOAc/n-hexane에서 재결정했을 때 다양한 구조의 thioflavanones이 63–90％의 수율로 얻어졌다. 5의 특성적인 1H NMR 흡수 피크는 C2의 수소가 δ 4.65–5.21에서 doublet of doublet (dd)으로, C3의 두 수소가 δ 3.09–3.37에서 각각 doublet of doublet으로 나타났다.

Table 1에서 보듯이 다양한 구조의 thioflavanones이 2-fluorobenzoic acids로부터 3단계 총 수율 41–67％로 합성되었다. Sodium hydrosulfide에 의한 3에서 5로의 전환은 고리-A에 F, Cl과 같은 전자 끌기기가 치환된 경우가 CH3, CH3O와 같은 전자 주기기가 치환된 경우보다 더 빠르게 일어났다. 이것은 중간체 4에서 sulfur 음이온이 고리-A에 첨가하는 단계가 속도결정단계임을 시사한다. 또한 3에서 5로의 전환은 benzaldehydes의 벤젠 고리에 Cl, CH3, CH3O와 같은 치환체 및 2-furyl, 2-thienyl, 3-pyridyl기가 치환된 heteroaryl aldehydes에 대하여도 잘 진행되었다.

Table 1.aReaction time indicates the conversion of 3 to 5. bThe numbers in parentheses indicate the overall yields from 2-fluorobenzoic acids 1.

이 방법은 (i) 2-fluorobenzoic acids로부터 한 단계로 2'-fluoroacetophenones이 합성되고 (ii) sodium hydrosulfide에 의한 1-(2-halophenyl)-3-(hetero)aryl-2-propen-1-ones의 thioflavanones으로의 전환은 2-fluoro 기가 가장 효과적이며 (iii) 새로운 구조의 다양한 thioflavanones이 짧은 단계로 총 수율이 높게 합성되는 장점을 나타내었다.

 

실 험

4'-Chloro-2'-fluoroacetophenone (2c)

4-Chloro-2-fluorobenzoic acid (1c, 873 mg, 5.0 mmol)를 THF (15 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 CH3Li (1.5 M in Et2O, 7.0 mL, 10.5 mmol)을 서서히 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 엷은 오렌지색의 반응 혼합물을 1 N HCl 수용액(5 mL)으로 담금질하고 감압 하에서 THF 용매를 휘발시켰다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 수용액(30 mL)에 부어 CH2Cl2 (3×20 mL)로 추출하고 무수 MgSO4로 건조·여과하여 농축하였다. 잔유물을 Kugelrohr 장치로 진공 증류하여 순수한 2c (682 mg, 79％)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82–7.88 (m, 1H), 7.16–7.24 (m, 2H), 2.63 (d, JHF = 5.0 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 197.9, 165.5 (d, JCF = 256.5 Hz), 143.7, 135.1 (d, JCF = 3.4 Hz), 128.5 (d, JCF = 3.4 Hz), 127.7, 120.8 (d, JCF = 27.3 Hz), 34.7 (d, JCF = 7.0 Hz); FT-IR (film) 1667 (C=O) cm−1; Ms m/z (％) 174 (M++2, 40), 172 (M+, 86), 157 (100), 129 (87).

1-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-propen-1-one (3ck)

2c (604 mg, 3.5 mmol)와 4-methoxybenzaldehyde (477 mg, 3.5 mmol)의 혼합물을 THF (10 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 0.5 N KOH 용액(0.5 N in CH3OH, 7.0 mL, 3.5 mmol)을 첨 가하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 서서히 올리면서 6시간 동안 교반한 후, 1 N HCl 수용액(4 mL)으로 중화하 였다. 감압 하에서 용매를 휘발시킨 후, 반응 혼합물을 포 화 NH4Cl 수용액(30 mL)에 붓고 CH2Cl2 (3×20 mL)로 추 출하고 포화 NaHCO3 수용액(30 mL)으로 세척하였다. 유 기 층을 무수 MgSO4로 건조·여과하여 농축한 잔유물을 5％ EtOAc/n-hexane에서 두 번 재결정하여 3ck (783 mg, 77％)를 얻었다. mp 96–97 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70–7.80 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17–7.27 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 187.5, 162.0, 161.0 (d, JCF = 254.7 Hz), 145.2, 139.0 (d, JCF = 10.4 Hz), 131.9 (d, JCF = 3.7 Hz), 130.4, 127.4, 125.9 (d, JCF = 54.1 Hz), 125.0 (d, JCF = 3.4 Hz), 123.0 (d, JCF = 6.6 Hz), 117.2 (d, JCF = 26.9 Hz), 114.5, 55.4; FT-IR (KBr) 1661 (C=O) cm−1; Ms m/z (％) 290 (M+, 100), 261 (32), 259 (91), 159 (21), 157 (65), 133 (56).

7-Chloro-4'-methoxythioflavanone (5ck)

Sodium hydrosulfide hydrate (~60％, 255 mg, 2.7 mmol)의 EtOH (15 mL) 현탁 용액에 EtOH (15 mL)에 용해된 3ck (727 mg, 2.5 mmol)를 첨가하고 80 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 EtOH을 휘발시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(30mL)에 붓고 CH2Cl2 (3×20 mL)로 추출하고 포화 NaHCO3 수용액(30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조·여과하여 농축한 잔유물을 10％ EtOAc/n-hexane에서 두 번 재결정하여 5ck (648 mg, 85％)를 얻었다. mp 110–111 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.68 (dd, J1 = 12.7 Hz, J2 = 3.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (dd, J1 = 16.5 Hz, J2 = 12.7 Hz, 1H), 3.14 (dd, J1 = 16.5 Hz, J2 = 3.3 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 193.4, 159.8, 143.9, 140.1, 130.5, 130.0, 128.9, 128.6, 126.6, 125.7, 114.4, 55.3, 46.6, 45.1; FT-IR (KBr) 1670 (C=O) cm−1; Ms m/z (％) 306 (M++ 2, 45), 304 (M+, 91), 172 (13), 170 (38), 134 (96), 121 (100).

4'-Chlorothioflavanone (5ah): 이 화합물의 mp, 1H/13C NMR, FT-IR 및 Ms 데이터는 보고된 값12a과 일치하였다.

2,3-Dihydro-2-(3-pyridyl)-4H-thiopyran-4-one (5ao): viscous liquid; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J1 = 7.9 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 7.76–7.80 (m, 1H), 7.42–7.47 (m, 1H), 7.26–7.36 (m, 3H), 4.75 (dd, J1 = 12.2 Hz, J2 = 3.4 Hz, 1H), 3.33 (dd, J1 = 16.3 Hz, J2 = 12.2 Hz, 1H), 3.22 (dd, J1 = 16.4 Hz, J2 = 3.4 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 193.3, 149.8, 149.1, 141.1, 134.7, 134.3, 133.8, 130.4, 129.3, 127.2, 125.6, 123.6, 46.1, 42.9; FT-IR (film) 1678 (C=O) cm−1; Ms m/z (％) 241 (M+, 98), 163 (71), 136 (100), 108 (88).

3',4'-Dimethoxy-8-fluorothioflavanone (5bl): mp 143–145 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J1 = 7.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.15–7.27 (m, 2H), 6.95–7.00 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 (dd, J1 = 12.9 Hz, J2 = 3.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 6H, overlapped), 3.31 (dd, J1 = 16.3 Hz, J2 = 13.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J1 = 16.4 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 193.4, 158.2 (d, JCF = 243.1 Hz), 149.4, 132.2, 130.6, 130.3, 130.0, 125.1 (d, JCF = 7.3 Hz), 124.6 (d, JCF = 3.1 Hz), 119.8, 119.6 (d, JCF = 20.8 Hz), 111.6, 110.8, 56.0 (overlapped CH3O), 46.5, 44.7; FT-IR (KBr) 1683 (C=O) cm−1; Ms m/z (％) 318 (M+, 96), 164 (77), 151 (100), 138 (20).

2,3-Dihydro-2-(2-thienyl)-7-chloro-4H-thiopyran-4-one (5cn): viscous liquid; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26–7.29 (m, 2H), 7.17 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.04–7.07 (m, 1H), 6.96 (dd, J1 = 5.1 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 4.98 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H), 3.26–3.37 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 192.3, 142.7, 141.7, 140.3, 130.5, 128.9, 127.0, 126.8, 126.0 (overlapped), 125.7, 47.3, 40.8; FT-IR (film) 1682 (C=O) cm−1; Ms m/z (％) 282 (M++2, 68), 280 (M+, 98), 198 (21), 196 (60), 172 (50), 170 (97), 110 (100).

2'-Chloro-7-methoxythioflavanone (5dg): mp 106–107 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51–7.55 (m, 1H), 7.40–7.43 (m, 1H), 7.23–7.30 (m, 2H), 6.73–6.77 (m, 2H), 5.21 (dd, J1 = 11.1 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.24 (dd, J1 = 16.4 Hz, J2 = 11.1 Hz, 1H), 3.15 (dd, J1 = 16.4 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 192.8, 163.6, 143.8, 136.2, 133.6, 131.4, 130.1, 129.4, 128.2, 127.4, 124.0, 112.9, 110.6, 55.6, 45.4, 41.7; FT-IR (KBr) 1667 (C=O) cm−1; Ms m/z (％) 306 (M++2, 41), 304 (M+, 94), 269 (42), 193 (45), 168 (33), 166 (100).

2',7-Dimethoxythioflavanone (5dj): mp 153–154 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 7.26–7.32 (m, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.20 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2= 3.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.25 (dd, J1 = 16.5 Hz, J2 = 12.0 Hz, 1H), 3.09 (dd, J1 = 16.5 Hz, J2 = 3.3 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 193.5, 163.5, 156.7, 144.8, 131.3, 129.3, 127.7, 127.1, 124.3, 120.9, 112.5, 111.0, 110.6, 55.6, 55.5, 45.7, 38.8; FT-IR (KBr) 1666 (C=O) cm−1; Ms m/z (％) 300 (M+, 100), 192 (65), 166 (96), 121 (81).

2,3-Dihydro-2-(2-furyl)-7-methoxy-4H-thiopyran-4-one (5dm): mp 93–94 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd, J1 = 7.9 Hz, J2= 1.3 Hz, 1H), 7.36–7.38 (m, 1H), 6.70–6.75 (m, 2H), 6.28–6.31 (m, 1H), 6.23–6.25 (m, 1H), 4.74 (dd, J1 = 7.7 Hz, J2 = 5.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.23–3.27 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 192.0, 163.6, 151.8, 142.6, 131.2 (overlapped), 124.3, 112.8, 110.9, 110.5, 107.6, 55.5, 43.7, 38.6; FT-IR (KBr) 1669 (C=O) cm−1; Ms m/z (％) 260 (M+, 96), 192 (57), 166 (100), 123 (82).

6-Bromo-4'-methylthioflavanone (5ei): mp 108–109 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.67 (dd, J1 = 12.5 Hz, J2 = 3.4 Hz, 1H), 3.30 (dd, J1 = 16.5 Hz, J2 = 12.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J1 = 16.5 Hz, J2 = 3.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 193.1, 141.1, 138.5, 136.3, 135.1, 131.8, 129.7, 128.8, 127.2 (overlapped), 118.9, 46.3, 45.2, 21.1; FT-IR (KBr) 1682 (C=O) cm−1; Ms m/z (％) 334 (M++2, 96), 332 (M+, 95), 242 (52), 240 (50), 216 (74), 214 (72), 118 (96), 105 (100).

4'-Methoxy-6-methylthioflavanone (5fk): mp 106–107 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.65 (dd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 3.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (dd, J1 = 16.4 Hz, J2 = 12.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J1 = 16.4 Hz, J2 = 3.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 194.7, 159.6, 138.9, 135.0, 134.7, 130.7, 130.3, 129.3, 128.5, 127.1, 114.3, 55.3, 47.1, 45.0, 20.7; FT-IR (KBr) 1645 (C=O) cm−1; Ms m/z (％) 284 (M+, 91), 176 (56), 150 (83), 134 (93), 121 (100).