Hydrolysis of N-Cyclopropanecarbonylimidazole and N-Propionylimidazole

N-Cyclopropanecarbonylimidazole과 N-Propionylimidazole의 가수분해반응

서 론

Amide의 반응성 연구에 대한 model 화합물로서는 N-acylimidazole이 선택된다. 이는 일반 아미드에 비해 식(1)과 같이 분자내 공명현상이 이탈기 이미다졸에서 우세하게 일어나 3번 질소원자에 음 하전이 진전되기 때문이며,1 이는 N-acetylimidazole의 분자궤도

함수 계산2에서도 카르보닐 탄소 0.287+, N-1원자 0.475+ 그리고 N-3 원자 0.23- 의 하전을 가짐을 확인한 바 있다. 그러므로, N-acylimidazole의 반응성은 카르보닐 탄소에 친핵성 공격이 일반 아미드보다 쉽게 일어날 것으로 예상된다. 이와 같은 구조적 특징을 지닌 N-acylimidazole들은 acyl group과 이탈기 imidazole의 구조적 차이에 따라 종종 비이상적인 반응이 관찰되기도 한다.

예를 들면, acyl group이 hetero고리화합물인 N-furoyl-2-phenylimidazole과 N-thenoyl-2-phenylimidazole의 가수분해반응은 산성영역에서 속도결정단계가 변하는 현상이 관찰되었으며, acyl group이 방향족인 N-benzoyl-2-phenylimidazole의 가수분해반응은 산성영역에서 일양성자종과 이양성자종이 모두가 관여됨을 알 수 있었다.3,4

그러나 큰 이탈기를 가진 N-benzoyl-4,5-diphenylimidazole의 경우에는 산성영역에서 N-benzoyl-2-phenylimidazole과는 달리 일양성자종 만이 반응에 관여함을 알 수 있었다.5

또한, 비이상적인 속도현상이 관찰된 경우를 보면 N-acetyl-2,4,5-triphenylimidazole(A)6과 N-acetylimidazole(B)7에서 pH에 무관한반응의 속도상수가 (A)가 (B)에 비해 아주 큰 이탈기를 가짐에도 불구하고 같은 온도에서 약 17배 정도 빠르게 나타났으며, 염기촉매속도상수는 (A)보다 이탈기가 작은 N-acetyl-4,5-diphenylimidazole(C)가 (B)보다 약 5배 빠르게 관측됨은 N-acylimidazole이 구조적 차이에 따라 속도론적 특이성을 가지고 있음을 예측 할 수 있다.

본 연구는 N-acylimidazole의 acyl group이 지방족 고리에서 선형으로 변할 때 가수분해반응의 특징을 살펴보기 위하여 N-cyclopropanecarbonylimidazole(1a)과 N-propionylimidazole(1b)을 반응기질로 선택하였다.

 

실 험

반응기질의 합성 및 확인: N-cyclopropanecarbonylimidazole(1a)과 N-propionylimidazole(1b)의 합성은 imidazole에 대응되는 acid chloride를 triethylamine 존재 하에서 천천히 가하여 환류시켰다. 반응의 진행 상태는 TLC상에서 확인하였으며, 정제과정을 거친 후 반응기질을 얻었다. 각 물질의 물리적 특성과 분광학적 자료는 다음과 같다.

N-Cyclopropanecarbonylimidazole(1a); 갈색oil; 1H NMR (CDCl3, 200MHz), δ 0.99-1.09(dd, J=3.36Hz, 2H), 1.14-1.22(dd, J=3.03Hz, 2H), 2.04-2.16(m, 1H), 6.94(s, 1H), 8.13(s, 1H); FT-IR(KBr, cm-1), 1234(C-N), 1720(C=O); Mass(m/z): 136(M+).

N-Propionylimidzole(1b); 흰색 고체; m.p 80~81℃, 1H NMR(CDCl3, 200MHZ) δ1.28(t, J=7.3HZ, 3H), 3.05(q, J=7.3Hz, 2H), 7.39(t,t, J=2.1Hz, 3H), 7.79(t, J=2.5Hz, 2H), 8.24(t, J=2.5Hz, 2H), 8.40(s, 1H); FT-IR (KBr, cm-1), 1276(C-N), 1715(C=O); Mass(m/z): 174(M+).

반응속도 측정: 두 반응기질의 가수분해 반응속도 측정은 분광광도기에 의해 25℃에서 물질들의 최대흡수파장 (λmax= 232~243nm)의 사라짐에 따른 흡광도 감소를 일정 시간마다 측정하여, ln(Ao-At) vs 시간에 대한 그래프의 기울기로부터 계산된 값을 얻을 수 있는 Hewelett Packad사의 89532K Kinetic software (Serial No. 325GOO380)를 이용하여 반감기의 10배까지의 흡광도 값을 측정하여 반응속도상수를 계산하였다. 반응속도 측정에 사용한 완충용액은 HCl (pH=1.0~2.4), formate (pH=2.5~4.15), acetate (pH=4.15~4.92), MES (pH=5.5~6.7), cacodylate(5.0~7.4), imidazole (pH=6.2~8.0), N-ethylmorpholine (pH=6.6~8.6), tris (pH=7.0~9.0), carbonate (pH=9.6~11.0) 그리고 phosphate (pH=10.9~12.0)를 이온세기가 0.5M이 되도록 KCl용액으로 조절하였으며, 완충용액의 pH는 사용직전 25℃로 조절된 용액을 DP-215M pH meter를 이용하여 측정하였다. 가수분해 반응이 완충용액에 의해 촉매작용을 받으므로, 완충용액의 농도가 zero가 되는 지점까지 외연장하여 반응속도상수를 계산하였으며, 촉매반응속도 상수는 완충용액의 농도를 나눈 값을 평균하여 계산하였다.

 

결과 및 고찰

속도법칙

반응기질 1a와 1b의 가수분해 반응속도를 유사일차반응으로 진행시켜 분광광도법으로 측정하였다. pH의 변화를 따라 관측된 속도상수(kobs)의 대수 값을 Fig. 1에 나타내었다.

Fig. 1의 pH-rate profile을 살펴보면 1a의 경우 pH 6 이하에서 H3O+ 촉매반응과 pH 6~8 사이에서 pH에 무관한 반응이 관찰되며, pH 8 이상에서 OH‑ 촉매반응이 일어나며 pH 9~10사이에서 변곡점이 나타나는 특이한 현상이 관찰된다. 반면 1b의 경우, OH‑ 촉매반응은 1a와는 달리 OH- 농도증가에 따라 kobs는 일차 비례하여 증가하며, 1a에서 관찰된 pH 9 근방에서의 변곡점은 관찰되지 않았다. H3O+촉매반응은 1a와 유사하게 pH7이하에서 관찰되었으며, pH에 무관한 반응은 거의 관찰되지 않았다. 그러므로 kobs는 (1)식과 같이 나타낼 수 있다.

(1)식에서 k1과 Ka는 반응기질의 짝산의 물반응 속도상수와 해리상수이며, ko와 kOH는 중성반응기질의 물반응 속도상수와 OH‑ 촉매반응 속도 상수를 나타낸다. 각 반응기질의 촉매속도상수인 k1, kH, kO 그리고 kOH를 Table 1에 나타내었다.

Fig. 1.Plot of logkobs vs pH for hydrolysis of N-cyclopropanecarbonylimidazole(1a:●) and N-propionylimidazole(1b:■) in H2O (μ = 0.5M with KCl) at 25℃.

Table 1.a) pH <9.11 b) pH >9.11

H3O+ 촉매반응

H3O+촉매반응은 Scheme 1에서와 같이 반응기질의 짝산과 물 분자의 반응이므로 반응기질의 양성자화가 용이할수록 물 분자의 공격이 유리하게 되어 H3O+촉매반응 속도상수(kH)가 크게 나타날 것으로 예상된다.

Table 1에서 보는바와 같이, 반응기질 1b의 kH 값이 1a보다 약 19배 빠르게 나타난다. 이와 같은 결과는 반응기질의 양성자화의 척도인 pKaapp. 값이 1b가 1a보다 약 0.6 정도 크게 나타난다. 특정 산촉매반응의 속도법칙에서 kH = k1/Ka ( kH는 H3O+ 촉매반응 속도상수, Ka는 반응기질의 짝산(SH+)의 해리상수 그리고 k1은 SH+의 반응속도상수)이므로 반응기질의 짝산의 pKa 값이 클수록 kH는 큰 값을 가지게 되므로, 1b의 kH 값이 1a 보다 작게 나타나는 현상은 타당한 결과임을 알 수 있다.

한편, acyl group이 반응기질 1b와 같이 지방족 선형구조인 N-acylimidazole류의 kH 값을 보면 N-acetylimidazole의 경우7 acyl group이 반응기질 1b 보다 작은데도 불구하고 약 5배 정도 작은 값을 가짐은 acyl group이 커짐에 따라 kH 값도 크게 나타나는 속도론적 특이성을 가짐을 알 수 있다. 이와 같은 현상은 acyl group이 반응기질 1b 보다 큰 N-(β-phenylpropionyl)imidazole의 kH 값이8 N-acetylimidazole 보다 약 3배 정도 크게 관측되는 결과와도 유사한 현상임을 알 수 있다.

Scheme 1

pH에 무관한 반응

Fig. 1에서 보는바와 같이 1b는 거의 pH에 무관한 반응이 관찰되지 않으며 1a의 ko 값은 1a와 유사한 구조인 N-acetylimidazole(ko = 8.3 x 10-5)7 값보다는 약 2배 정도 작게 나타난다. 이는 물의 공격이 카르보닐 탄소에서 일어나므로 acyl group과 카르보닐 탄소와의 전자적 상호작용이 클수록 ko 값은 클 것으로 예상된다.

한편 1a의 pH에 무관한 반응에 대한 D2O용매 동위원소 효과는 1.21로 그다지 큰 효과를 보이지 않음은 중성 반응기질에 물 분자의 공격이 Scheme 2에서 보는 바와 같이 단일분자의 공격이 우세하게 일어날 것으로 예상된다. N-acylimidazole류의 pH에 무관한 반응에 대한 D2O용매 동위원소 효과는 대략 kH2O/kD2O = 2.7 - 3.58의 값을 보이나N-acylimidazole의 구조적 차이에 따라 본 반응에서와 같이 D2O용매 동위원소 효과가 관찰되지 않는 경우도 종종 관찰된다.

Scheme 2

OH—촉매반응

kOH 값은 1b가 1a보다 빠르게 나타난다. 일반적으로 kOH 값에 기여하는 효과는 이탈기의 pka값이 작을수록 크게 나타난다. 그러나 본 반응에서는 이탈기가 두 반응기질에서 동일하기 때문에 OH‑의 친핵적 공격이 유리 할수록 kOH 값이 클 것으로 예상된다. 카르보닐 탄소와 alkyl group과의 전자적 상호작용이 1a보다 1b가 클 것으로 예상되므로 kOH값이 1b가 크게 나타남은 타당한 결과임을 예측할 수 있다.

한편 두 반응기질에 대한 OH‑ 촉매반응의 특징을 보면 1b의 경우 OH‑의 농도증가에 따라 kobs 값은 1차 비례하여 증가하나, 1a의 경우 pH 9-10사이에서 kobs vs pH 그래프가 끊으짐을 보이고 있다. 이와 같은 결과는 OH‑ 촉매반응이 pH가 변함에 따라 반응 메카니즘이 변함을 의미 한다.

일반적으로 알려진 N-acylimidazole의 OH- 촉매반응은 식 (2)와 같이 사면체 중간체를 거쳐 진행된다고 알려져 있다.

그러므로 반응기질 1a의 OH- 촉매반응은 식(2)와 같이 사면체 중간체를 거쳐 두 단계로 진행될 것으로 예상되며 pH가 증가함에 따라 속도결정단계가 변할 것으로 예상된다.

Lee 등9은 N-cyclopropanecarbonylimidazole의 가수분해반응에서 이탈기의 치환기 효과로부터 OH- 촉매반응 메카니즘이 pH 9.11 이하에서는 중간체의 생성단계(①)가, pH 9.11 이상에서는 중간체의 분해단계(②)가 각각 속도결정단계임을 밝힌바 있다.

그러나 본 반응에서와 같이 단지 acyl group이 선형에서 고리 형으로 변함에 따라 OH‑ 촉매반응의 특징이 매우 다르게 나타나는 현상은 매우 특이한 결과로 참고 될 수 있을 것이다.

활성화파라미터

Table 2에 각 반응물질들의 가수분해반응에서 얻은 활성화 파라미터 ΔE‡, ΔH‡ 및 ΔS‡ 값을 나타내었다. 각 반응 영역에서 ΔS‡ 값이 ΔH‡ 보다 크게 나타남을 알 수 있다. 이와 같은 결과는 산, 염기 촉매반응과 같은 2분자 반응에서 전형적으로 나타나는 결과이며,10 본 반응기질과 유사한 N-cyclopropionylimidazole 유도체들의 가수분해 반응에서 관찰된 결과와 유사한 경향성을 보이고 있다.11

Table 2.1) acid region 2) basic region

 

결 론

N-cyclopropanecarbonylimidazole(1a)과 N-propionylimidazole(1b)의 가수분해반응은 H3O+ 촉매반응과 OH‑ 촉매반응이 두 반응기질 모두에서 관찰되었으며 pH에 무관한 반응은 1a에서만 관찰되었다.

1b의 큰 pKa 값은 H3O+ 촉매반응 속도상수(kH)가 1b가 1a 보다 클 것이라는 예상과 일치하였다.

1a의 OH‑ 촉매반응은 pH의 변화에 따라 속도결정단계가 변하는 매우 특이한 현상이 관찰되었으며, OH‑의 친핵성 공격은 반응기질의 이탈기 효과보다는 alkyl group과 카르보닐 탄소의 전자적 상호작용의 효과가 크게 작용됨을 예측할 수 있었다.

이 논문은 동아대학교 학술연구비 지원에 의하여 연구되었음.