Hydrolysis of N-Propionylbenzimidazole and N-Propionyl-5-nitrobenzimidazole

N-Propionylbenzimidazole과 N-Propionyl-5-nitrobenzimidazole의 가수분해반응

서 론

아미드류는 식 (1)과 같이 공명현상으로 인해 낮은 반응성을 가짐은 잘 알려져 있다.

그러나, N-acylimidazole의 공명현상은 식 (2)과 같이 이탈기 이미다졸에서 우세하게 일어나 3번 질소원자에 음 하전이 진전된다고 알려져 있으며,1 이는 N-acetylimidazole의 분자궤도함수 계산2에서도 카르보닐 탄소 0.287+, N-1 원자 0.475+ 그리고 N-3 원자 0.23- 의 하전을 가짐을 확인한 바 있다.

그러므로, N-acylimidazole의 반응성은 카르보닐 탄소에 친핵성 공격이 일반 아미드보다 쉽게 일어날 것이 예상된다. 이와 같은 구조적 특징을 지닌 N-acylimidazole들은 acyl group과 이탈기 imidazole의 구조적 차이에 따라 종종 특이한 반응이 관찰되기도 한다. 예를 들면. N-acetyl-2,4,5-triphenylimidazole(A)의 가수분해반응은3 pH 4~9 사이의 넓은 영역에서 pH에 무관한 반응(물 반응)과 pH 9 이상에서 OH- 촉매반응만이 관찰되었으며, 촉매반응의 속도상수를 살펴보면 물반응 ko=1.1×10-3 s-1(25℃), OH- 촉매반응 kOH=180 M-1· s-1(25℃)로써, 이탈기에 치환기가 없는 N-acetylimidazole (B)4의 ko=8.3×10-5(25℃)값과 kOH=316 M-1·s-1 (25℃) 값을 비교하면, A의 ko 값은 B의 ko 보다 큰 이탈기를 가진 물질인데도 불구하고 같은 온도에서 약 41배나 빠르게 나타났으며, kOH 값은 0.7배 정도 작은 값을 보이고 있다.

또한, acyl group은 같고 이탈기 imidazole에 2개의 phenyl group을 갖는 N-acetyl-4, 5-diphenylimidazole의 경우3 ko=1.5×10-3 s-1(15℃), kOH=1580 M-1·s-1(15℃)로써 B 보다 큰 이탈기를 가지고 있음에도 불구하고 ko 값과 kOH 값 모두가 온도가 낮은 데도 큰 값을 보임은 속도론적 특이성을 가지고 있음을 예측할 수 있다.

본 연구는 선행 연구된 물질들이 이탈기 imidazole에 phenyl group과 같은 큰 치환기를 가질 때 비이상적인 속도론적 특징이 나타나므로, 이탈기가 큰 반응물질인 N-propionylbenzimidazole(1a)과 N-propionyl-5-nitrobenzimidazole(1b)의 가수분해반응을 고찰해 보고자 한다.

 

실 험

반응기질의 합성 및 확인

N-propionylbenzimidazole(1a)과 N-propionyl-5-nitrobenzimidazole(1b)의 합성은 10 mmol의 propionyl chloride에 대응되는 benzimidazole 10 mmol을 triethylamine 존재 하에서 천천히 가하여 환류시켰다. 반응의 진행 상태는 TLC상에서 확인하였으며, 정제과정을 거친 후 반응기질을 얻었다. 각 물질의 물리적 특성과 분광학적 자료는 다음과 같다.

N-Propionylbenzimidzole(1a)

흰색 고체, m.p 80~81℃, 1H NMR(CDCl3, 200 MHZ) δ1.28(t, J=7.3HZ, 3H), 3.05(q, J=7.3Hz, 2H), 7.39(t,t, J=2.1Hz, 3H), 7.79(t, J=2.5Hz, 2H), 8.24(t, J=2.5Hz, 2H), 8.40(s, 1H); FT-IR (KBr, cm-1), 1276(C-N), 1715(C=O), 3421(N-H); Mass(m/z): 174(M+).

N-Propionyl-5-nitrobenzimidazole(1b)

연한 노란색고체, m.p.110-112℃, 1H NMR (CDCl3, 200 MHz), 1.42(t, J=1.3Hz, 2H), 3.11(q, J=6.5Hz, 3H), 7.86(d, J=8.8Hz, 1H), 8.34(t, J=2.0Hz, 2H), 8.65(t, J=9.1Hz, 2H), 9.16(s, 1H); FT-IR(KBr, cm-1), 1328(C-N), 1733(C=O), 3454(N-H); Mass(m/z): 219(M+).

반응속도 측정

두 반응기질의 가수분해 반응속도 측정은 25℃에서 물질들의 최대흡수파장(λmax=232~248 nm)의 사라짐에 따른 흡광도 감소를 일정 시간마다 측정하여 ln(A0-At) vs. 시간에 대한 그래프의 기울기로부터 계산 된 값을 얻을 수 있는 Hewelett Packad사의 89532 K Kinetic software (Serial No. 325GOO380)를 이용하여 반감기의 10배까지의 흡광도 값을 측정하여 반응속도상수를 계산하였다. 반응속도 측정에 사용한 완충용액은 HCl (pH=1.0~2.4), formate (pH=2.5~4.15), acetate (pH=4.15~4.92), MES (pH=5.5~6.7), cacodylate (5.0~7.4), imidazole(pH=6.2~8.0), N-ethylmorpholine (pH=6.6~8.6), tris (pH=7.0~9.0), carbonate (pH=9.6~11.0) 그리고 phosphate (pH=10.9~12.0)를 이온세기가 0.5M이 되도록 KCl용액으로 조절하였으며, 완충용액의 pH는 사용직전 25℃로 조절된 용액을 DP-215M pH meter를 이용하여 측정하였다. 가수분해 반응이 완충용액에 의해 촉매작용을 받으므로, 완충용액의 농도가 zero가 되는 지점까지 외연장하여 반응속도상수를 계산하였으며, 촉매반응속도 상수는 완충용액의 농도를 나눈 값을 평균하여 계산하였다.

 

결과 및 고찰

속도법칙

반응기질 1a와 1b의 가수분해 반응속도를 유사일차반응으로 진행시켜 분광광도법으로 측정하였다. pH의 변화를 따라 관측된 속도상수(kobs)의 대수 값을 Fig. 1에 나타내었다.

Fig. 1의 pH-rate profile을 살펴보면 1a의 경우 pH 5 이하에서 H3O+ 촉매반응과 pH 8 이상에서 OH- 촉매반응이 관찰되며 pH 7 부근의 좁은 영역에서 pH에 무관한 반응이 일어남을 알 수 있다. 그러나 1b의 경우, pH 8 이하에서 pH 1 부근 까지 pH에 무관한 반응과 pH 8 이상에서 OH- 촉매반응만이 관찰되고 있다. 그러므로 kobs는 식 (3)으로 나타낼 수 있다.

반응기질 1a의 kobs는 식 (1)의 모든 항을 가질 것이며, 1b의 경우는 pH 1 부근의 강산성영역에서도 H3O+ 촉매반응이 관찰되지 않으므로 식 (3)의 2번째 항과 3번째 항의 합으로 kobs를 나타낼 수 있다. 각 반응기질의 촉매반응 속도상수인 kH, kO 그리고 kOH값을 Table 1에 나타내었다.

H3O+ 촉매반응

H3O+촉매반응은 Scheme 1에서와 같이 반응기질의 짝산과 물 분자의 반응이므로 반응기질의 양성자화가 용이할수록 물 분자의 공격이 유리하게 되어 H3O+ 촉매반응 속도상수(kH)가 크게 나타날 것으로 예상된다.

Fig. 1.Plot of logkobs vs. pH for hydrolysis of N-propionyl-5-nitrobenzimidazole (■: 1b) and N-propionylbenzimidazole (●: 1a) in H2O with μ=0.5M KCl at 25℃.

Table 1.*The data were taken from ref. 5.

Scheme 1

Table 1에서 보는바와 같이, 반응기질 1a의 kH 값은 1a와 유사한 구조인 N-acetylbenzimidazole(2a)의 kH값 보다 작은 값을 보인다. 이와 같은 결과는 반응기질의 양성자화의 측도인 pKaapp. 값이 2a의 경우 1.8을 가지며5, 1a의 경우는 Fig. 1에서 보는 바와 같이 강산영역에서 pH에 무관한 반응이 관찰되지 않으므로 1a의 pKaapp.는 1.0 보다 작을 것으로 예측된다.

특정 산 촉매반응의 속도법칙에서 kH=k1/Ka (kH는 H3O+ 촉매반응 속도상수, Ka는 반응기질의 짝산(SH+)의 해리상수 그리고 k1은 SH+의 반응속도상수) 이므로 반응기질의 짝산의 pKa 값이 클수록 kH 는 큰 값을 가지게 되므로, 1a의 kH 값이 2a 보다 작게 나타나는 현상은 타당한 결과임을 알 수 있다.

한편, 반응기질 1b의 H3O+ 촉매반응은 관찰되지 않는다. 이는 이탈기의 치환기가 강한 전자 끌개인 -NO2 로 인해 benzimidazole의 3번 질소 원자에 양성자화가 일어날 수 없을 정도로 낮은 전자 밀도를 만들기 때문으로 사료되며, 이와 같은 결과는 이탈기에 -NO2 group을 가지는 모든 N-acylimidazole과 N-acylbenzimidazole에서 나타나는 현상이다.

pH에 무관한 반응

Table 1에서 보는 바와 같이, 1a의 ko 값이 2a보다 작음을 알 수 있다. 이와 같은 결과는 ko값도 반응기질의 짝산의 pka값에 의존됨을 의미하며, 1a의 짝산의 pka가 2a보다 작음으로 타당한 결과로 판단된다. 그러나 1b의 ko값은 1a보다 25배정도 빠르게 나타나고 있다. 이와 같은 결과는 1b의 이탈기의 -NO2 치환기로 인해 3번 질소 원자에 양성화는 불리하지만 카르보닐 탄소의 양하전은 1a보다 클 것으로 예상한다면 물 분자의 공격은 1a보다 휠씬 유리할 것임으로 예상되며 타당한 결과임을 알 수 있다. 그러나 D2O용매 동위원소 효과는 관찰되지 않는 것으로 보아 물 분자의 공격은 Scheme 2에서 보는 바와 같이 단일분자로 공격할 것으로 예상된다.

Scheme 2

OH-촉매반응

두 반응기질 1a와 1b의 OH- 촉매반응은 Fig. 1에서 보는 바와 같이 OH-농도 증가에 따라 kobs가 1차 비례함을 알 수 있다. kOH 값은 1b가 1a보다 약 7배 빠르게 나타난다. kOH 값에 기여하는 효과는 이탈기의 pka값이 작을수록, 이탈기의 치환기가 전자끌개일수록 크게 나타난다. 두 반응기질 1a와 1b의 이탈기의 pka값을 보면 benzimidazole이 12.8(25℃) 4-nitrobenzimidazole이 9.1(25℃)을 가짐은 중성분자에 OH-이 공격하여 이탈기의 pka값이 작은 반응기질이 보다 쉽게 이탈될 것으로 예상한다면 1a보다 1b의 kOH값이 크게 나타남은 타당한 결과임을 예측할 수 있다. 그러나 반응기질 1b 의 -NO2기에 의한 속도증가 효과는 그다지 크지 않다. 이와 같은 이유는 반응기질 1b의 이탈기가 상당히 큰 benzimidazole이므로 5번 위치의 -NO2 치환기와 카르보닐 탄소와의 전자적 상호작용은 이탈기가 작은 imidazole을 가진 반응기질보다 원거리 작용이 예상되므로 -NO2기에 의한 속도 증가 효과가 크게 나타나지 않을 것으로 판단 된다. 이탈기가 imidazole인 N-(β-phenylpropionyl)-4-nitroimidazole과N-(β-phenylpropionyl)imidazole의 kOH값을 비교하면 전자가 후자보다 약 32배 정도 빠르게 관측됨은7 위의 설명이 타당한 예측이라 사료된다.

활성화파라미터

Table 2에 각 반응물질들의 가수분해반응에서 얻은 활성화 파라미터 △E‡, △H‡ 및 △S‡ 값을 나타내었다. 각 반응 영역에서 △S‡ 값이 △H‡ 보다 크게 나타남을 알 수 있다. 이와 같은 결과는 산, 염기 촉매반응과 같은 2분자 반응에서 전형적으로 나타나는 결과이며,8 본 반응기질과 유사한 N-cyclopropionylimidazole 유도체들의 가수분해반응에서 관찰된 결과와 유사한 경향성을 보이고 있다.9

Table 2.1)acid region 2)neutral region 3)basic region

 

결 론

N-propionylbenzimidazole(1a)과 N-propionyl-5-nitrobenzimidazole(1b)의 가수분해반응은 1a의 경우 H3O+ 촉매반응, OH- 촉매반응 및 pH 에 무관한 반응이 관찰되었으며, 1b는 pH 에 무관한 반응과 OH- 촉매반응만이 관찰되었다.

pH에 무관한 반응에 대한 두 반응기질의 속도상수(ko)는 반응기질에 대한 양성자화의 용이함보다 이탈기의 치환기 효과가 더 크게 기여됨을 보였고, OH- 촉매반응에 대한 속도상수는 이탈기의 pKa값에 의해 영향을 받았다.

한편, H3O+ 촉매반응의 속도상수(kH)를 반응기질1a와 유사한 구조를 가지는 N-acetylbenzimidazole(2a)와 비교하면 양성자화가 용이한 2a가 큰 값을 가지므로 1a의 겉보기 pKa 값이 2a 보다 작음을 예상할 수 있었다.

이 논문은 동아대학교 학술연구비 지원에 의하여 연구되었음.