Journal of the Korean Chemical Society (대한화학회지)

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Conversion of meso diol Acetals to Chiral Hydroxy Benzyl Ethers by Chiral Auxiliary

키랄성 보조기를 이용한 meso diol로부터 얻어진 acetal의 키랄성 하이드록시 벤질 에테르로의 전환반응

  • Kim, Jin-Yeon (Department of Biochemistry, College of Medicine, Seonam University)
  • 김진연 (서남대학교 의과대학 생화학 교실)
  • Published : 2007.08.20
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Abstract

Keywords

실 험

본 연구에 사용된 시약은 Aldrich 제품을 정제하지 않고 사용하였으며, 용매는 알려진 방법에 따라 정제 하였다. 생성물 확인에 IR 스펙트럼은 Perlin Elmer 710B 및 Galoxy 2020 spectrometer를, 1H 및 13C-NMR 스펙트럼은 Varian Jemini 300(300 Mhz) NMR spectrometer를 사용하였으며 내부 표준물질은 TMS를 사용 하였다. Optical rotation값은 AutopolⅢ Autometic polarimeter를 이용하였고, MS는 기초과학 지원센터의 기기를 이용 하였다. 알려진 화합물은 MS를 측정하지 않고 Aldrich Library의 FT 1H-NMR을 이용하여 확인 하였다.

(4S)-3-((1'R,2'R,3'S,4'S)-3'-methylbicyclo[2,2,1]-5'-heptene-2'-carbonyl)-4-(1-methylethyl)-2-oxazolidinone(6): 1.1 g(5.4 mmol)의 crotonated imide 5와 11.2 ml(136 mmol, 25당량)의 cyclopentadiene을 무수 CH2Cl2 11 ml에 녹인 후, -78℃로 온도를 낮추었다.

4.10ml(1.6M, in toluene, 7.6mmol, 1.4 당량)의 Et2AlCl를 가한 후 밝은 노란색이 될 때까지 30분정도 교반하였다. 50ml 1M HCl용액을 가하고 CH2Cl2( 3×20ml)로 추출 하였다. 추출한 유기용매층에 Na2SO4를 가 하여 수분을 제거하고 관 크로마토그래피(EtOAc/Hex=1/5, v/v)로 1.2 g 흰색 고체를 얻었다. 수득율 97%, Rf=0.6, mp=96-98C; 1H-NMR δ 6.36(dd, J=3.0, 6.0 Hz, 1H), 5.74(dd, J=2.8, 6.0 Hz, 1H),4.60-4.10(m, 3H) 3.55(dd, J=3.5, 4.5Hz, 1H), 3.37(brs., 1H), 2.53(brs. 1H), 2.20-1.10(m 4H), 1.10(d, J=7 Hz, 3H), 0.88(d, J=7Hz, 6H); 13C-NMR δ 173.84, 153.83, 139.92, 130.63, 60.04, 58.29, 51.93, 49.59, 47.83, 47.12, 35.55, 28.17, 20.41, 17.87, 14.49; MS m/z 263(M+, 14), 198(100), 182(14), 156(11), 130(15), 69(21).

(1R,2R,3S,4S)-3-methylbicyclo[2,2,1]-5-heptane-2-carboxylic acid(7): 무수 THF 50 ml에 benzyl alcohol 2당량을 가한 후 온도를 -78 ℃로 낮추었다. 1.5당량의 butyllithium을 가한 후 화합물 6 1.0당량을 5 ml 무수 THF에 녹여 서서히 적가 하였다. 온도를 0 ℃로 올린 후 3시간 교반 후 ammonium chloride를 가하여 quenching후 CH2Cl2로 추출하여 oxazolidinon기가 제거된 benzyl ester를 관 크로마토그래피(EtOAc/Hex=1/4)로 정제하여 얻었다. 얻어진 benzyl ester 500mg을 30 ml ethanol에 녹인 후 100 mg pd/c을 가 했다. 1 atm의 H2 하에서 10시간 교반 후 celite로 용액을 걸러 주었다. 거른 용액을 감압제거하여 495 mg (97%)의 알려져 있는12 carboxylic acid 7을 결정으로 얻었다.

[α]D +45.1(c, 5.30, 95% ethanol); 1H-NMR δ 12.1(broad, 1H), 3.52(dd, J=3.5, 4.5Hz, 1H), 3.36(brs., 1H), 2,51(brs. 1H), 2.20-1.15(m 7H), 1.10(d, J=7Hz, 3H); MS m/z 154 (M+, 12), 139(8), 69(24), 45(100).

(1R, 2R, 3S, 4S)-3-methylbicyclo[2,2,1]-5-heptane-2-carboxaldehyde(1): 3mmol의 화합물 7(0.46 g)을 정제한 ether 50 ml에 녹인 후 상온에서 5당량의 LiALH4를 천천히 가한 후 2시간 교반 하였다. 5% NaOH 수용액을 5 ml 가해 반응을 정지 시킨 후 ether(30 ml×3회)로 유기층을 추출 하여 감압 제거 후 관 크로마토그래피(EtOAc/Hex=1/4, rf=0.3)로 정제하여 0.41 g(97% 수득율)로 methylbicyclo[2,2,1]-5-heptane methanol을 얻었다. 또 다른 플라스크에 정제한 THF 30ml에 DMSO 및 (COCl)2를 3.5 mmol을 가한 후(Swern oxidation)15 bicyclo[2,2,1]heptane methanol 0.41 g과 Et3N을 가하고 10시간 교반 하였다. 5% HCl을 가한 후 ether(30 ml×3회)로 유기층을 추출하여 관 크로마토그래피(EtOAc/Hex=1/4)로 정제하여 화합물 1을 얻었다.

[α]D +3.5(c, 1.20, CH2Cl2), 수득율 68%, Rf = 0.65; 1H-NMR δ 9.47(br s, 1H), 3.51(dd, J=3.5, 4.5 Hz, 1H), 3.37(brs., 1H), 2, 51(brs. 1H), 2.20-1.15(m 7H), 1.10(d, J=7 Hz, 3H); 13C-NMR δ 197.5, 60.64, 58.30, 51.91, 49.63, 47.86, 47.21, 35.52, 20.42; HRMS(EI) m/z Cal. for C9H14O: 138.1045 found; 138.1048.

Hydroxy Ester(8a-8d)의 일반적인 합성 방법: 건조시킨 100 ml 플라스크에 aldehyde 1 및 diol 2 mmol을 benzene 50 ml와 넣고 촉매인 PPTS를 0.1당량 가한 후 4시간 교반 하였다. 이어서 0.2 mmol BF3OEt2 및 MCPBA(72%, 3.5 mmol)을 가한 후 1시간 더 교반 후 Ethyl acetate 10 ml를 가하여 희석 시킨 후 0.5 M MaOH 용액 5 ml을 가해 반응을 정지 시켰다.

EA(10 ml×3회)로 유기층을 추출한 후 0.1 M HCl 10 ml로 다시 세척 하였다. Na2SO4로 수분을 제거한 후 관 크로마토그래피(EtOAc/Hex=1/8,v/v)로 정제 하였다.

2'-Hydroxycyclohexyl-3-methylbicyclo[2,2,1]heptane-2-carboxylate(8a): 수득율 90% Rf=0.30; 1H-NMR δ 4.41(dd, J=9.4, 4.2 Hz, 1H), 3.93(td, J=7.5,4.2 Hz, 1H), 3.51(dd, J=3.5, 4.5 Hz, 1H), 3.36(br, 1H), 2.53(brs. 1H), 2.0-1.10(m 15H), 1.10(d, J=7Hz, 3H); MS m/z 252(M+, 0.86), 237(15), 219(41), 155(90), 137(100), 116(23), 98(12).

2'-Hydroxycyclopentyl-3-methylbicyclo[2,2,1]heptane-2-carboxylate(8b): 수득율 89%, Rf=0.30; 1H-NMR δ 4.42(dd, J=9.4, 4.3 Hz, 1H), 3.94(td, J=7.7, 4.3 Hz, 1H), 3.52(dd, J=3.5, 4.3 Hz, 1H), 3.35(br, 1H), 2.53(brs. 1H), 2.0-1.10(m 13H), 1.15(d, J=7 Hz, 3H); MS m/z 239(M++1, 3.2), 238(M+, 0.86), 223(31), 221(35), 220(34), 205(11), 155(92), 137(100), 101(15), 83(12).

2'-Hydroxy secbutyl-3-methylbicyclo[2,2,1]heptane-2-carboxylate(8c): 수득율 93%, Rf=0.35; 1H-NMR δ 5.07(dq, J=6.4, 3.3 Hz, 1H), 3.96(dq, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 3.51(dd, J=3.5, 4.5 Hz, 1H), 3.37(br, 1H), 2.51(brs. 1H), 2.31 (br, OH), 1.28(d, J=6.6, 3H), 2.0-1.11(m 7H), 1.19(d, J=6.6Hz, 3H), 1.10(d, J=7.5Hz, 3H); MS m/z 226(M+, 1.2), 211(21), 206(31), 193(34), 178(31), 163(21), 155(90), 137(100), 92(35), 74(28).

2'-Hydroxy-1'-propylpentyl-3-methylbicyclo[2,2,1]heptane-2-carboxylate(8d): 수득율 92%, Rf=0.35; 1H-NMR δ 5.17(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.51(dd, J=3.5, 4.5 Hz, 1H), 3.37(br, 1H), 2.53(brs. 1H), 1.71(m, 4H), 1.47(m, 4H), 1.1-2.0(m, 7H), 1.2(d, J=7.4, 3H), 0.94(t, J=7.2, 6H); MS m/z 282(M+, 1.4), 267(21), 253(31), 239(41), 224(21), 196(21), 155(45), 137(100), 148(11).

(+)-MTPA ester(8a-MTPA)의 일반적인 합성 방법: 건조시킨 100 ml 플리스크에 benzene 40 ml에 8a를 2.0 mmol을 녹인 후 (+)-MTPA chloride 2.2 mmol 및 pyridine 2.2mmol을 가하고 3시간 교반 하였다. 2ml의 물을 가하여 반응을 정지 시킨 후 EA(20ml×3회)로 유기층을 추출한 후 0.1 M HCl 로 다시 세척 하였다. Na2SO4로 수분을 제거 후 관 크로마토그래피(EtOAc/Hex=1/4, v/v)로 정제 하였다.

2'-(S)-α-methoxy-α-(trifluoromethyl)phenylacetyloxycyclohexyl-3methylbicyclo[2,2,1]heptane-2-carboxylate(8a-MTPA): 수득율 93% Rf=0.40; 1H-NMR δ 7.20-7.40(m, 5H), 4.43(dd, J=9.4, 4.2 Hz, diastereomeric proton 1H), 4.41(dd, J=9.4, 4.2 Hz, diasteromeric proton 1H), 3.94(td, J=7.5, 4.2 Hz, 1H), 3.51(dd, J=3.5, 4.5 Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.36(br, 1H), 2.53(brs. 1H), 2.0-1.10(m 15H), 1.10(d, J=7Hz, 3H), 1.08(d, J=7Hz, 3H).

Benzyloxy Ester(9a-9d) 일반적인 합성방법: 건조시킨 100 ml 플리스크에 2 mmol 8a 및 THF-DMF(4/1)용매를 40 ml 넣고 NaH 2.2 mmol을 가했다. 30분간 교반 후 benzyl bro mide 2.2 mmol을 가하고 3시간 더 교반 하였다. 2 ml의 물을 가하여 반응을 정지시켰다.

EA(20 ml×3회)로 유기층을 추출한 후 0.1 M HCl로 다시 세척 하였다. Na2SO4로 수분을 관 크로마토그래피(EtOAc/Hex=1/8, v/v)로 정제 하였다.

2'-Benzyloxycyclohexyl-3-methylbicyclo[2,2,1]heptane-2-carboxylate(9a): 수득율 91%, Rf=0.65; 1H-NMR δ 7.26-7.36(m, 5H), 4.63(d, 12.4 Hz, 1H), 4.51(d, 12.4 Hz, 1H), 3.86(brs. 1H), 3.52(brs. 1H), 3.50(dd, J=3.5, 4.5 Hz, 1H), 3.36(br. 1H), 2.53(br. 1H), 2.10-1.20(m, 15H), 1.12(d, J=7.0 Hz, 3H).

2'-Benzyloxycyclopentyl-3-methylbicyclo[2,2,1]heptane-2-carboxylate(9b): 수득율 88%, Rf=0.65; 1H-NMR δ 7.26-7.36(m, 5H), 4.62(d, 12.4Hz, 1H), 4.51(d, 12.4Hz, 1H), 3.85(brs. 1H), 3.51(brs. 1H), 3.50(broad, 1H), 3.36 (br. 1H), 2.53(br. 1H), 2.02-1.20(m, 13H), 1.10(d, J=6.9Hz, 3H).

2'-Benzyloxysecbutyl-3-methylbicyclo[2,2,1]heptane-2-carboxylate(9c): 수득율 94%, Rf=0.60; 1H-NMR δ 7.25-7.35(m, 5H), 4.99(dt, J=3.4, 6.4 Hz, 1H), 4.63(d, 12.4 Hz, 1H), 4.54(d, 12.4 Hz, 1H), 3.96(dt, J=3.4, 6.0 Hz, 1H), 3.51(dd, J=3.4, 4.4 Hz, 1H), 3.36(brs. 1H) 2.51(brs, 1H), 1.28(d, 6.6 Hz, 3H), 1.12-1.86(m, 7H), 1.18(d, 6.5 Hz, 3H), 1.01(d, J=7.2 Hz, 3H).

2'-Benzyloxy-1'-propylpentyl-3-methylbicyclo-[2,2,1]heptane-2-carboxylate(9d): 득율 93%, Rf=0.65; 1H-NMR δ 7.25-7.30(m, 5H), 4.63(d, 12.4 Hz, 1H), 4.58(d, 12.4 Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.48(dd, J=3.5, 4.4 Hz, 1H), 3.36(brs. 1H), 2.51(brs, 1H), 1.72(m, 4H), 1.45(m, 4H), 1.11-1.85(m, 7H), 1.21(d, J=7.4 Hz, 3H), 0.94(t, J=7.1 Hz, 6H).

Benzyloxy alcohol(4a-4d)의 일반적인 합성방법: 건조시킨 100 ml 플라스크에 9a 2.0 mmol을 무수 ether 40 ml에 녹인 후, 5.0 mmol LiAlH4를 서서히 첨가 하였다. 상온에서 4시간 교반 후, 0.1 M NaOH 10 ml를 가해 반응을 정지 시킨 뒤 EA(10 ml×3회)로 추출 하였다. 유기층을 0.1 M HCl로 세척한 후, Na2SO4로 수분을 제거 하였다. 용매를 감압 제거 후, 관 크로마토그래피(EtOAc/Hex=1/4, v/v)로 정제 하였다.

(1R, 2S)-(+)-cis-2-(Benzyloxy)cyclohexanol(4a): 수득율 83%, Rf=0.35, [α]D +6.3 (c, 0.85, CHCl3); 1H-NMR δ 7.26-7.35(m, 5H), 4.63(d, 12.4 Hz, 1H), 4.51 (d, 12.4 Hz, 1H), 3.86(br. 1H), 3.52(br. 1H), 2.41(br. H), 1.21-1.90(m, 8H); 13C-NMR δ 132.8, 129.6, 129.4, 128.1, 85.2, 76.0, 74.3, 27.3, 20.4, 19.3, 19.1; HRMS(EI) m/z Cal.for C13H18O2; 206.1307 found; 206.1304.

2-(Benzyloxy)cyclopentanol(4b):수득율83%, Rf=0.35; 1H-NMR δ 7.15-7.38(m, 5H), 4.61(d, 12.4 Hz, 1H), 4.51(d, 12.4 Hz, 1H), 3.86(dt, J=7.4, 4.2 Hz 1H), 3.51(br. 1H), 2.6(br. OH), 1.20-1.90(m, 6H); 13C-NMR δ 143.1, 129.4, 129.1, 128.4, 85.2, 78.1, 75.4, 27.4, 20.4, 19.3; HRMS(EI) m/z Cal.for C12H16O2; 192.1150 found; 192.1154.

3-Benzyloxy-2-butanol(4c): 수득율87%, Rf=0.30; 1H-NMR δ 7.20-7.39(m, 5H), 4.85(dt, J=7.2, 4.2 Hz, 1H), 4.62(d, 12.0 Hz, 1H), 4.5(d, 12.0 Hz, 1H), 3.96(m, 1H), 1.19(d, J=6.2 Hz, 3H), 1.01(d, 6.4 Hz, 3H); 13C-NMR δ 142.3, 129.4, 129.2, 128.3, 86.4, 76.1, 69.4, 17.9, 14.5; HRMS(EI) m/z Cal. for C11H16O2; 180.1150 found; 180.1153.

5-Benzyloxy-4-octanol(4d): 수득율 86%, Rf =0.35; 1H-NMR δ 7.25-7.31(m, 5H), 4.64(d, J=11.8 Hz, 1H), 4.52(d, J=11.8 Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.48(m, 1H), 1.72(m, 4H), 1.46(m, 4H), 0.94(t, J=7.0 Hz, 6H); 13C-NMR δ 141.3, 128.6, 128.1, 127.9, 84.2, 69.8, 69.5, 27.1, 21.3, 18.6, 18.2, 14.4, 13.9; HRMS(EI) m/z Cal. for C15H24O2; 236.1777 found; 236.1774.

본 논문은 2006년도 정부(교육인적자원부)의 재원으로 한국 대학 교육 협의회 대학교수 국내교류 연구비 지원에 의한 것이며 이에 감사드립니다.

References

  1. Swen, D. Organic Peroxide, willey, New York, 1971, 2, 355-533
  2. Ando, W. Organic Peroxide, willey, New York, 1992, 425-477
  3. Plednicar, b. Organic chemistry, Academic, New York, Oxford, 1978, 7, 211-294
  4. Rao, A, S. Comprehensive Organic Synthesis, Permon, oxford, 1991, 7, chap 3.1.
  5. Krow, G. R. Comprehensive Organic Synthesis, Permon, oxford, 1991, 7, chap 5.1.
  6. Rhee, H.; Kim, J. Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1365 https://doi.org/10.1016/S0040-4039(97)10845-0
  7. Rhee, H.; Kim, J. Y. Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21, 355
  8. Kim, J. Y.; Rhee, H. J Korean chem. Soc. 2002, 46, 479-483 https://doi.org/10.5012/jkcs.2002.46.5.479
  9. An, G.; Kim, J. Y.; Rhee, H. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2186
  10. Rhee, H.; Kim, J. Y. Bull. Korean Chem. Soc. 2004, 25, 1720-1722 https://doi.org/10.5012/bkcs.2004.25.11.1720
  11. Grieco, P. A.; Oguri, T. Yokoyama, Tetrahedron Lett. 1978, 419
  12. Sha, C.; Chiu, R. Yang, C. J .Am Chem. Soc. 1997, 119, 4130 https://doi.org/10.1021/ja9643432
  13. Clode, D. M. Chem. Rew. 1979, 491-513
  14. Noyoshi, M. Tetrahedron, 1996, 52, 6527-6546 https://doi.org/10.1016/0040-4020(96)00294-3
  15. Hiromich, F. J. Am Chem. Soc. 1997, 119, 12016 https://doi.org/10.1021/ja971881l
  16. Evans, D. A.; Chapman, Bisaha, K. T. J. Am Chem. Soc. 1988, 110, 1238-1256 https://doi.org/10.1021/ja00212a037
  17. Berson, J. A.; Hammons, J. H.; Mcrowe, A. W. J. Am Chem. Soc. 1967, 89, 2590-2600 https://doi.org/10.1021/ja00987a017
  18. Dak, J. A.; Mosher, H. S. J. Am Chem. Soc. 1973, 95, 512-519; Idem. J. Org. Chem. 1969, 34, 2543-2549 https://doi.org/10.1021/ja00783a034
  19. Dak, J. A.; Mosher, H. S. J. Am Chem. Soc. 1973, 95, 512-519; Idem. J. Org. Chem. 1969, 34, 2543-2549
  20. Naemura, K.; Takeuchi, S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1995, 213-219
  21. Schultz, A. G. J. Org. Chem. 1988, 53, 1380 https://doi.org/10.1021/jo00242a007