Comparison of Amphotericin B and Itraconazole as Empirical Antifungal Therapy in Children with Acute Leukemia with Neutropenic Fever

발열을 동반한 호중구감소 상태의 급성백혈병 환아에서 경험적 항진균제로 투여한 Amphotericin B와 Itraconazole의 효과와 이상 반응 비교

Purpose : Fungal infection is one of the important causes of morbidity and mortality in patients with hematologic malignancies. Amphotericin B(ABV) and itraconazole(ITZA) have been used as the standard empirical antifungal therapy in neutropenic patients with acute leukemia who have persistent fever that does not respond to antibiotic therapy. ABV is an antifungal drug associated with side effects such as fever and chills, symptoms which may be mediated by pro-inflammatory cytokines such as interleukin-$1{\beta}$(IL-$1{\beta}$) and tumor necrosis factor-${\alpha}$(TNF-${\alpha}$). We assessed modulation of these pro-inflammatory cytokines as well as the anti-inflammatory cytokines(IL-4, IL-1Ra) by ABV and ITZA. Methods : From March 2004 to February 2005, a total of 30 episodes from acute leukemia patients with febrile neutropenia were analyzed for this study. They were randomly allocated to receive intravenous ABV or ITZA for 14 days. Clinical responses were evaluated at the completion of therapy, and cytokine IL-$1{\beta}$, TNF-${\alpha}$, IL-4, and IL-1Ra were measured for determination to know the correlation between two antifungal agents and inflammatory cytokines. Results : Empirical antifungal agents were given to 37 patients(ABV 20, ITZA 17), and 30 patients(ABV 15, ITZA 15) were evaluable for efficacy. White blood cell and absolute neutrophil count in the group treated with ITZA increased early days of treatment, so the duration of neutropenia in ITZA group is shorter. Serum creatinine level is lower in ITZA group than in ABV group but this is not statistically significant. There was no significant difference in response rate between two groups. The IL-$1{\beta}$ was increased in ABV treatment group and the ratio of IL-1Ra/IL-$1{\beta}$ is markedly decreased in ABV treatment group while increased in ITZA group. Conclusion : ITZA and ABV have at least equivalent efficacy as empirical antifungal therapy in neutropenic children with acute leukemia. However ITZA is associated with significantly less toxicity in clinical and molecular aspects.

목 적 : 혈액종양 환아의 항암요법 후 발생한 호중구감소증 상태에서, 진균 감염은 높은 치명률을 가지는 것으로 알려져 있다. 진균 감염에 대한 경험적 항진균제로 주로 사용되는 ABV는 염증성 사이토카인인 IL-$1{\beta}$, TNF-${\alpha}$의 증가에 의해 발생하는 것으로 알려져 있는 발열, 오한, 발진, 신독성과 같은 부작용이 있다. Azole 계열의 ITZA도 광범위한 항진균 효과를 나타내고 있어 경험적 항진균제로의 사용이 고려되고 있는데 본 연구는 ABV와 ITZA의 정맥 주입에 따른 부작용의 발생 및 효능과 염증성 사이토카인 및 항염증성 사이토카인의 변화를 관찰하고자 한다. 방 법: 2004년 3월부터 2005년 2월까지 호중구감소증 상태에서 발열이 있어 치료한 급성 백혈병 환자를 대상으로 하였다. 대상으로 선정된 환자는 30명으로 ABV, ITZA 각각의 치료군은 15명이었다. 항진균제는 총 14일간 투여하였으며, 투여 후 혈청에 포함된 염증성 사이토카인(IL-$1{\beta}$, TNF-${\alpha}$)과 항염증성 사이토카인(IL-1Ra, IL-4)을 ELIZA를 통하여 측정하고, 치료 종료 시 치료 효과를 평가하였다. 결 과 : 두 치료군의 성별, 나이, 진단명, 항암치료의 단계, 마지막 항암요법의 시기 특성은 유의한 차이가 없었다. ABV 치료군에 비해 ITZA 치료군에서 정맥 주입 시 발생하는 이상 반응의 빈도가 적었다. 또한, ABV 치료군에서 ITZA 치료군에 비해 염증성 사이토카인인 IL-$1{\beta}$가 정맥주입 시 증가함을 보였고, IL-1Ra/IL-$1{\beta}$는 ABV 치료군에서는 감소하는 반면 ITZA 치료군에서는 증가함을 보였다. 결 론: 급성백혈병 소아에서 발열을 동반한 호중구감소증시 경험적 항진균제로 ABV와 ITZA를 사용하여 최종 치료 효과의 유의한 차이는 없었으나 정맥 투여와 연관된 이상 반응은 ABV 군에서 많았으며 호중구의 회복은 ITZA 군에서 빠른 것을 알 수 있었다. 이는 ABV나 ITZA 투여 시 시간에 따른 IL-Ra/IL-$1{\beta}$의 변화와 연관이 있을 것으로 생각된다.