Role of Endogenous Histamine on the Pathogenesis in the Endotoxin-Induced Acute Lung Injury

내독소로 유도되는 급성폐손상의 발병기전에서 내인성 히스타민의 역할

Background : Histamine is widely distributed in the lung. It increases capillary permeability and the P-selectin expression on vascular endothelial cell surfaces. We studied the role of endogenous histamine on the pathogenesis of endotoxin-induced acute lung injury (ALI) in rats. Methods: We instilled either normal saline (control group) or lipopolysaccharide (3 mg/Kg, LPS group) to tracheas of Sprague-Dawley rats. H1-receptor blocker (mepyramine, 10 mg/Kg, H1RB group), H2-receptor blocker (ranitidine, 10 mg/Kg, H2RB group), and H3-receptor blocker (thioperamide, 2 mg/Kg, H3RB group) were administered through vein or peritoneum along with intratracheal LPS administration. Statistical significance was accepted at p<0.05. Results : LPS increases the histamine level in BAL fluid significantly at 2 h after the treatment compared with control group. LPS significantly increases protein concentration, PMN cell count in bronchoalveolar lavage (BAL) fluid, and myeloperoxidase (MPO) activity in the lung tissue at 6 h compared to control group. PMN cell count in BAL fluid and MPO activity in lung tissue were significantly lower in H2RB-group compared to LPS-group. However, protein concentration in BAL fluid showed no significant differences between the LPS alone and LPS with histamine receptor blockade. Conclusions : Endogenous histamine might be involved in the recruitment of PMNs in LPS-induced ALI via H2 receptor. However, its role in ALI would not be significant in this model.

연구배경 : 히스타민은 폐 내에 널리 분포하며 강력한 폐혈관수축 작용과 모세혈관 투과성 증가 작용이 있을 뿐만 아니라 폐포내피세포 표면에서 P-selectin의 발현을 증가시키고 IL-8 분비를 촉진시켜 호중구의 조직 내 이동 및 활성화에 관여한다고 보고되고 있어. 호중구의 역할이 중요한 내독소로 유도되는 급성폐손상의 발병기전에 내인성 히스타민이 관여할 것으로 추정되나 자세한 역할은 아직 잘 알려져 있지 않다. 이에 본 연구는 내독소로 유도되는 급성폐손상의 발병기전에서 내독소는 폐장내에서 히스타민의 생성을 증가시키며, 이렇게 생성된 내인성 히스타민은 H2 수용체를 통하여 호중구의 폐내 침윤에 관여할 것이라고 가정하고 이를 검증하려 하였다. 방법 : Sprague-Dawley 쥐를 이용하여 생리 식염수를 기도 내 투여한 대조군, 내독소를 기도 내 투여한 내독소군, H1 수용체 차단제(mepyramine) 및 H2 수용체 차단제(ranitidine)를 정주한 H1 처치군 및 H2 처치군, H3 수용체 차단제(thioperamide)를 복강내 투여한 H3 처치군 등 모두 다섯 군으로 나누어 내독소 투여 후 각각 1,2,6 시간에 시간대 별로 혈청 및 폐포세척액내에서 히스타민의 농도를 측정하였고, 각군에서 폐 염증 및 폐 손상 지표로써 폐포세척액 내 총세포 수, 호중구 수 및 폐포세척액 단백량를 측정하여 내독소 투여군과 비교하였다. 또한, 내독소 투여 후 6시간째에 폐 관류 후 얻은 폐 조직에서 폐 조직 내 호중구 침윤을 반영하는 myeloperoxidase 활성도를 비교하였다. 결과 : 내독소군에서 내독소 투여 2시간째 폐포세척액 히스타민 농도가 대조군에 비해 유의하게 높았으며, 폐포세척액 총 세포 수와 호중구 수는 내독소 투여 6시간째에 유의하게 높았다. 폐조직내 MPO 활성도 역시 대조군에 비해 유의하게 높았다. H2 처치군에서 폐포세척액 총 세포 수 및 호중구 수는 내독소 투여 후 6시간 째에 내독소군에 비해 유의하게 낮았으며, 폐 조직 내 MPO 활성도 역시 내독소군에 비해 유의하게 낮았다 폐포세척액 단백량은 각 군에서 내독소군에 비해 유의한 차이를 보이지 않았다. 결론 : 이상의 결과로 내독소로 유도되는 급성 폐손상에서 내독소 투여 2시간 후 폐포세척액 히스타민 농도가 증가하며 내인성 히스타민은 주로 H2 수용체를 매개하여 호중구의 폐내 침윤 기전에 관여할 것으로 추정되었다.