Interaction of Rifampin and Warfarin

리팜핀이 와파린의 항응고 효과에 미치는 영향

Background: It is well known that rifampin decreases the hypoprothrombinemic effect of warfarin by induction of cytochrome P-450 enzyme in healthy volunteer. However, in patients the dosage schedule of warfarin during rifampin therapy is not established. Therefore, patients taking both rifampin and warfarin were reviewed to find out the adequate dosage schedule of warfarin in addition to side effects by interaction of two drugs. Method: Patients taking both rifampin and warfarin were retrieved from patients who were admitted due to heart disease and tuberculosis at Boochun Sejong Hospital from January of 1995 to August of 1999. To decide the adequate dosage of warfarin, the dosage of warfarin before, during, and after rifampin was evaluated in patients who kept adequate hypoprothrombinemic effect of warfarin during rifampin. To decide the adequate dosage schedule of warfarin, the time interval from the beginning of rifampin to normalization of prothrombin time(INR$\geq$1.1) was evaluated. And, the side effects by interaction of two drugs were reviewed. Results: All 12 patients taking both rifampin and warfarin were retrieved. Among them only 6 kept adequate hypoprothrombinemic effect of warfarin during rifampin. The dosage of warfarin during rifampin was $2.4{\pm}0.6$(mean$\pm$standard deviation) times as much as that before rifampin but the dosage after rifampin was the same as that before rifampin. The time interval from the beginning of rifampin to normalization of prothrombin time was $5.8{\pm}2.9$(mean${\pm}$standard deviation) days. 2 out of 12 had complication related to the interaction of rifampin and warfarin, one cerebral embolism just after the beginning of rifampin and the other cerebral hemorrhage just after the discontinuation of rifampin. Conclusion: When both rifampin and warfarin are prescribed, it would be a possible method to be confirmed by prospective study that warfarin be gradually increased about 2 times more than that without rifampin over 1 week or so after the beginning of rifampin and be tapered to the same dosage as that before rifampin when rifampin is discontinued. And, it would be prudent that prothrombin time be monitored frequently during rifampin and warfarin therapy, especially the beginning or discontinuation of rifampin.

연구배경: 리팜핀(rifampin)은 간의 시토크폼 P-450 효소를 유도하여 이 효소에 의해서 대사되는 와파린(warfarin)의 항응고 효과를 감소시킨다. 이와 같은 리팜핀과 와파린의 약제 상호작용에 대해서 건강한 지원자가 아닌 환자를 대상으로 아래의 문제를 해결하고자 본 연구를 수행하였다. 첫째 와파린을 투여하는 환자에게 리팜핀을 추가할 경우 리팜핀 투여 전, 중, 후에 항응고 효과를 적절히 유지하기 위한 와파린 용량, 둘째 리팜핀 추가 후 적절한 와파린 증량 방법(시간 계획), 셋째 와파린과 리팜핀을 함께 투여하는 경우 합병증등을 살펴 보았다. 방 법: 1995년 1월부터 1999년 8월까지 부천 세종병원에 입원한 환자 중 와파린과 리팜핀을 동시에 투여한 환자를 찾아서 질병 기록을 후향적으로 확인하였다. 리팜핀 투여 전, 중, 후의 와파린 필요량을 '적절한 항응고' 상태를 유지한 환자를 대상으로 조사하였다. 그리고, 리팜핀 추가 시 와파린 증량 방법(시간 계획)을 리팜핀 투여 후 prothrombin time 이 INR 1.1이하로 떨어지는데 걸리는 시간을 측정하여 간접적으로 평가하였다. 마지막으로 리팜핀과 와파린 동시 투여시 합병증을 조사하였다. 결 과: 라팜핀과 와파린을 동시에 투여한 환자는 모두 12명이었고 이 중 리팜핀 투여 기간 중에 '적절한 항응고' 상태를 유지한 환자는 6명이었다. 이 6명환자의 와파린 용량은 리팜핀 투여 중에 증가하여(p<0.05) 리팜핀 투여 전과 비교하여 $2.4{\pm}0.6$(평균${\pm}$표준편차) 배이었다. 그라고, 리팜핀을 중지한 후의 와파린 용량은 다시 감소하여 거의 리팜핀 사용 전의 용량으로 돌아갔다. 리팜핀 투여 후 prothrombin time이 INR 1.1이하로 떨어지는데 걸리는 시간은 $5.8{\pm}2.9$ (평균$\pm$표준편차) 일이었다. 2명이 리팜핀과 와파린 동시 투약과 관련되어 합병증이 발생하였다. 한 명은 낮은 항응고 상태 때문에 뇌색전증이 발생하였고, 다른 한명은 높은 항응고 상태 때문에 뇌출혈이 발생하여 사망하였다. 결 론: 와파린과 리팜핀을 동시에 투약하는 경우, 적절한 항응고 효과를 유지하기 위해서 리팜핀 추가 시 와파린을 약 1주에 걸쳐서 단계적으로 약 2배 증량하고 리팜핀 중단 시 리팜핀 투여 전의 와파린 용량으로 감량하는 방법을 시도해 불 수 있겠고, 이를 향후 전향적 연구를 통해서 확인하는 것이 필요하다. 또한, 리팜핀을 추가하거나 중단할 때 합병증이 발생하지 않도록 항응고 상태를 자주 감시하는 것이 필요하리라 생각된다.