The Priming Effect of IFN-$\gamma$ and Numbers of IFN-$\gamma$ Receptors in Patients with Chronic Refractory Tuberculosis

난치성 결핵 환자의 단핵구에서 IFN-$\gamma$ 활성화 효과 및 IFN-$\gamma$ 수용체의 숫적 변화에 대한 연구

Background: IFN-$\gamma$ plays an important role in host response to intracellular organisms such as mycobacterium. Human infection with mycobacterium leads to a wide variety of outcomes, ranging from asymptomatic infection to widespread and rapidly fatal disease. Recent reports suggest that alteration of the function of IFN-$\gamma$ caused by a defective IFN-$\gamma$ receptor gene can explain different host response to mycobacterium. In this study, we investigated the role of IFN-$\gamma$ in the development of chronic refractory tuberculosis. Methods: The LPS-induced TNF-$\alpha$ production with or without IFN-$\gamma$ priming was compared by using monocytes taken from recently diagnosed tuberculosis, chronic refractory tuberculosis patients and controls. And the IFN-$\gamma$ receptor was measured by indirect fluorescent antibody technique to know whether change in the priming effect of IFN-$\gamma$ is related to IFN-$\gamma$ receptor deficiency or not. Results: The ratio of TNF-$\alpha$ produced in response to stimulation with INF-$\gamma$ and LPS to LPS alone was $13.5{\pm}7.6$ in controls, $10.8{\pm}6.4$ in recently diagnosed tuberculosis patients and $6.7{\pm}3.9$ in chronic refractory tuberculosis patients. The priming effect of IFN-$\gamma$ significantly decreased in chronic refractory tuberculosis patients compared with that in controls(p=0.002). However, IFN-$\gamma$ receptor deficiency was detected in one of chronic refractory tuberculosis patients. Conclusion: The decrease of the priming effect of IFN-$\gamma$ may play an important role in the development of chronic refractory tuberculosis, and in some patients, this may be related to the IFN-$\gamma$ receptor deficiency.

연구배경: 결핵에 대한 면역 반응은 T-림프구와 단핵 식세포를 주축으로 하는 세포성 면역 반응이 주률 이루는데 여기에 IFN-$\gamma$와 TNF-$\alpha$등의 cytokine 이 관여하고 있다. IFN-$\gamma$는 주로 T-림프구에서 분비되어 활성화된 단핵구에서의 TNF-$\alpha$생성을 증가시키는 기전을 통해 결핵균 증식을 억제하고 치유에 이르는 과정을 매개하는 것으로 알려져 있다. 효과적인 화학요법에도 불구하고 난치성 결핵으로 이행하는 기전에 IFN-$\gamma$가 관여하는지 규명하고자 본 연구를 시행하였다. 대상 및 방법: 정상 대조군과 최근 결핵으로 진단받아 치료를 시작한 환자, 난치성 결핵 환자에서 혈액을 채취하여 단핵구를 분리하고 아무런 자극을 하지 않은 경우, 12시간 LPS($l{\mu}g/ml$)만으로 자극을 한 경우, IFN-$\gamma$($2{\mu}g/ml$)로 2시간 전처치한 후 12 시간 LPS 자극한 경우로 니누어 TNF-$\alpha$의 농도를 측정, IFN-$\gamma$ 활성화 효과에 변화가 있는지를 살펴보았고 IFN-$\gamma$ 수용체 항제를 이용, IFN-$\gamma$ 활성화 효과의 변화가 IFN-$\gamma$ 수용체의 숫적 변화와 관련이 있는지를 확인하였다. 결과: IFN-$\gamma$ 활성화 효과를 알아보기 위해 LPS 만으로 지극한 경우와 IFN-$\gamma$ 전처치 후 LPS로 자극한 경우에 생성된 TNF-$\alpha$의 비를 구하여 보았을 때 정상 대조군 $13.5{\pm}7.6$, 최근 결핵환자로 진단받은 군 $10.8{\pm}6.4$, 난치성 결핵 환자군 $6.7{\pm}3.9$의 결과를 보였다. 난치성 결핵환자군의 경우 정상대조군에 비해 IFN-$\gamma$의 활성화 효과가 통계적으로 유의하게 감소되어 있음을 알 수 있었다 (p=0.002). IFN-$\gamma$ 수용체수의 감소는 대상 환자 중 난치성 결핵 환자 1명에서 관찰되었다. 결론: 난치성 결핵으로의 이행에 있어 단핵구에서의 IFN-$\gamma$ 활성화 효과의 감소가 중요한 역할을 할 것으로 생각되며 IFN-$\gamma$ 활성화 효과의 감소는 일부 환자의 경우, IFN-$\gamma$ 수용체의 감소와 관련되어 생기는 것으로 판단된다.